Kandidóza

Mezi mnoha klinických syndromů způsobených candida druhů, pouze kandidémie a vybraných forem hluboké-orgánové kandidózy, bude považováno za. Řízení kandidémie je kontroverzní, ale vysoká míra úmrtnosti a frekvence hematogenní šíření do hlavní orgány argumentovat, že pojem benigní nebo přechodné kandidémie by měl být abandoned62-66. Všichni pacienti s kandidémií, bez ohledu na její zdroj nebo trvání, by měli dostat antifungální léčbu65, 66. Nevyřešené problémy se soustředí kolem toho, který lék dát, v jaké dávce a na jak dlouho.

amfotericin B je léčba volby, ale současné pokyny jsou do značné míry empirické63, 66. Pro většinu pacientů s katétrové kandidémie, odstranění cizího tělesa je nutné provést cure63,65,66. Dávka amfotericinu B musí být založené na imunitním stavu pacienta, přítomnost faktorů, které zvyšují pravděpodobnost infekce, trvání kandidémie, a přítomnost nebo nepřítomnost komplikací. Pro pacienty s septický šok syndrom vzhledem k druhu candida, přetrvávající kandidémie (bez ohledu na příčinu), nebo metastazujícím kandidóza postihující kosti, játra, slezina, centrální nervový systém, nebo srdečních chlopní, kombinace amfotericin B a flucytosin, může mít synergický efekt, a tím zlepšit outcome6.

Tabulka 5.Tabulka 5. Účinnost perorálních azolů při léčbě běžných systémových houbových onemocnění.

až donedávna nebyla úloha perorálních azolů v léčbě kandidémie nebo diseminované kandidózy vymezena (Tabulka 5). Protože hodnota jakékoli azolových pro primární nebo počáteční léčba kandidémie nebo hluboké-orgánové kandidózy byla nejistá,72-74 srovnávací studii amfotericinu B a flukonazolu u pacientů s kandidémie, ale ne neutropenie byla zahájena v 199066. Tento nedávno dokončena studie představuje první prospektivní srovnání účinnost amfotericinu B s antifungální azoly v léčbě život ohrožující candida syndromem. Předběžné výsledky naznačují, že flukonazol a amfotericin B jsou podobně účinné jako léčba kandidémie (primárně infekce spojená s katétrem) u pacientů bez neutropenie75.

Azolových terapie byla použita pro jiné formy hluboké-orgánové kandidózy, jako kandidové endoftalmitidy, hepatosplenického onemocnění, a onemocnění ledvin. Aktuální údaje, zejména výsledky studií na zvířatech,98 nepodporují použití azolových antimykotik v místě amfotericinu B u kandidové endoftalmitidy. Pro pacienty s hepatosplenického kandidóza flukonazol je účinný ve dvou studiích,76,77 i když výsledky by měly být interpretovány s opatrností, protože většina pacientů obdržela dlouhodobé amfotericin B terapie před zahájením léčby flukonazolem byla zahájena a granulocytopenie přítomen na začátku onemocnění byl vyřešen v některých pacientů. U pacientů s renální kandidózou nebo kandidurií je flukonazol kvůli vysoké koncentraci aktivního léčiva v moči potenciálně užitečný15, 26. Flukonazol je upřednostňována před flucytosin, jiné antifungální léčivo s vysokou mírou vylučování močových cest, protože bývalý je lépe tolerována a méně pravděpodobné, že být spojena se vznikem rezistence v průběhu terapie. Konečně, flukonazol byl obhajoval jako bezpečná a účinná alternativa k amfotericinu B při léčbě závažných onemocnění candida v orgánové transplantaci, zejména ty, jež cyclosporine78. Itrakonazol je aktivní v laboratoři proti většině druhů candida, ale klinické účinnosti itrakonazolu léčby kandidémie a různé formy hluboké-orgánové kandidózy nebyla dostatečně zhodnocena.

kryptokokóza

kryptokoková meningitida je nejčastější formou houbové meningitidy u normálních i ohrožených hostitelů. Pro pacienty s kryptokokové meningitidy, kteří nemají AIDS, kombinace amfotericin B a flucytosin je léčba volby, na základě výsledků dvou velkých klinických trials99,100. Flukonazol sám byl použit k léčbě imunokompetentních pacientů s tímto onemocněním, ale údaje z klinických studií na podporu tohoto přístupu chybí. S progresí epidemie AIDS, kryptokokózy se předpokládá rostoucí význam jako oportunní houbové onemocnění, vyskytující se v asi 5 až 10 procent nakažených virem HIV persons101. Existuje menší shoda ohledně optimální primární léčby osob infikovaných HIV s kryptokokovou meningitidou. Flucytosin může mít vyšší potenciál pro potlačení kostní dřeně,101 a konvenční léčba s kombinací amfotericin B a flucytosin, by měl být použit pouze tehdy, pokud plazmatické flucytosin koncentrace jsou monitored102,103.

flukonazol je nejatraktivnější z azolů pro léčbu kryptokokové meningitidy kvůli vynikajícímu pronikání do mozkomíšního moku. Výsledky nedávné studie u pacientů s AIDS ukázaly, že flukonazol a amfotericin B byly stejně účinné jako primární terapie85. Úmrtnost pacientů s vysokým rizikem, definované jako ty s abnormální duševní stav, mozkomíšního moku kryptokokové antigen titr vyšší než 1:1024 a mozkomíšního moku počet bílých krvinek nižší než 20 buněk na kubický milimetr, byl výrazně vyšší než v low-rizikových pacientů, bez ohledu na léčebný režim použít. I když tam bylo více předčasných úmrtí a méně rychlý sterilizace mozkomíšního moku u pacientů podáván flukonazol, tyto výsledky naznačují, že flukonazol je efektivní alternativou k amfotericinu B v primární terapie kryptokokové meningitidy u pacientů s AIDS, zejména těch, na nízké riziko. Jiné přístupy k primární terapie u pacientů s AIDS byly obhajoval, včetně použití vyšších dávek flukonazolu,86 kombinace flucytosin a flukonazol,104 a itrakonazol alone87,88. I přes nízké měřitelné koncentrace itrakonazolu v mozkomíšním moku, omezené údaje naznačují, že účinnost itrakonazol je podobný jako u flukonazolu v AIDS-související kryptokokové meningitidy, částečně v důsledku vysoké lipofility z itraconazole14,87,88. Ve snaze dále zlepšit na výsledek primární terapie kryptokokové meningitidy u pacientů s AIDS, Národní Institut pro Alergie a Infekční Onemocnění, Mykóz Studijní Skupiny a AIDS Klinické Zkoušky Skupiny jsou provádění hodnocení se skládá z dvou-týdenní indukční fázi buď s amfotericinem B sám nebo amfotericin B a flucytosin, následuje osmitýdenní fáze konsolidace s flukonazolem nebo itrakonazolem.

u Všech pacientů s AIDS, kteří měli kryptokokové meningitidy vyžadují celoživotní udržovací léčba k zabránění relapsu po úspěšném dokončení primární therapy101. Dva režimy pro udržovací terapii byly široce používány a skládají se z intravenózní amfotericin B v dávce přibližně 1,0 mg na kilogram tělesné hmotnosti za týden, a perorálního flukonazolu v dávce 200 mg za den. V nedávné multicentrické studii pacientů, kteří měli negativní mozkomíšní mok kultur po primární terapii, flukonazol byl lepší než amfotericin B, jak o tom svědčí výskyt méně recidiv a méně nežádoucích events45. Hodnota flukonazolu pro dlouhodobou udržovací terapii byla dále prokázána výsledky placebem kontrolovaného dvojitě zaslepeného pokusu89. V souladu s tím by všichni pacienti s AIDS, u kterých je primární léčba kryptokokové meningitidy úspěšná, měli denně dostávat flukonazol jako udržovací terapii, aby se zabránilo relapsu. Probíhá velká prospektivní studie ke stanovení účinnosti itrakonazolu jako udržovací terapie.

azolové léky se také profylakticky používají u osob infikovaných HIV ve snaze zabránit první epizodě diseminovaného houbového onemocnění. Například Slavík a kol. hlásil, že pouze 4 infekce (1 případ z kryptokokózy a 3 případy histoplazmóza) vyvinutý u 329 pacientů, kterým byl podáván flukonazol v dávce 100 mg denně během celkem 145 pacient-roků ve srovnání s 20 infekce (16 případů kryptokokózy a 4 případy histoplazmóza) ve skupině 337 historických kontrol následoval pro 157 pacienta-years105. Tyto příznivé výsledky profylaxe by měly být potvrzeny jinými studiemi, než bude tento přístup široce přijat.

Endemických Mykóz (Blastomykóza, Kokcidioidomykóza, a Histoplazmóza)

Od zavedení ketokonazol v roce 1981, antimykotické azoly mají stále důležitější roli v léčbě endemických mykóz. I když amfotericin B a azolových nebyly ve srovnání přímo u pacientů s blastomykóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo, azoly jsou účinné alternativy k amfotericinu B, a to zejména jako terapie pro více společného, indolentní formy těchto onemocnění. Pro blastomykóza, ketokonazol v dávce 400 až 800 mg denně, je účinná v 70 až 100 procent pacientů,46,69 a itrakonazolu v dávce 200 až 400 mg denně, je účinná v 90 až 95 percent70. Pro srovnání, míra vyléčení u pacientů léčených amfotericinem B se pohybuje od 66 do 93 procent46. Omezené údaje naznačují, že flukonazol v denní dávce až 200 mg je pro blastomykózu méně účinný než ketokonazol nebo itrakonazole71. Itrakonazol je v současné době antifungální azoly volby pro většinu pacientů s blastomykóza, protože to je účinnější a lépe tolerován než ketokonazol.

dostupnost antifungální azoly se změnila výhled pro řízení kokcidioidomykóza, dlouho považován za jeden z nejvíce žáruvzdorných systémových mykóz na terapii. Oba amfotericin B a mikonazol, první azolových používané k léčbě tohoto onemocnění, musí být podáván intravenózně ve vysokých celkových dávek po delší dobu, a oba mají značné toxické účinky (Tabulka 3). Novější azoly nabízejí výhody perorálního podání a lepší toleranci u pacientů-funkce, které jsou zvláště atraktivní pro pacienty s kokcidioidomykózou, u nichž léčba často pokračuje roky a někdy i po celý život. U většiny pacientů s různými formami nemeningeální kokcidioidomykózy perorální azolová terapie nahradila léčbu intravenózním amfotericinem B nebo mikonazolem. Jak itrakonazol, tak ketokonazol jsou účinné, ale první je lépe tolerován79, 80. Flukonazol se také jeví jako účinný u této skupiny pacientů81, 82. Nejdůležitější výsledky nedávno dokončené klinické studie prokazují, že flukonazol je účinný a dobře snášen terapie pro coccidioidal meningitida,83 forma kokcidioidomykóza, že je obzvláště obtížné se k léčbě. Až do nedávné doby, coccidioidal meningitida vyžaduje dlouhodobé kurzy intratekálně podávaný amfotericin B, které jsou spojeny s vysokým výskytem nežádoucích účinků a komplikací, včetně bakteriální meningitidy. Itrakonazol může mít také roli v léčbě kokcidioidní meningitidy, 84 ale podpůrné důkazy z rozsáhlých klinických studií dosud nejsou k dispozici.

Před příchodem azoly, amfotericin B lékem volby u pacientů s histoplazmóza, s klinickou odezvou sazby v rozmezí od 57 do 100 procent u pacientů s chronickou plicní nemocí a 71 až 88 procent u pacientů s roztroušenou disease46. Ketokonazol i itrakonazol jsou účinnými alternativami k amfotericinu B v obou formách histoplazmózy46, 70, 90. Diseminovaná histoplazmóza, která je častěji život ohrožující, je stále více uznávanou oportunní infekcí u osob infikovaných HIV. Itrakonazol, ale ne ketokonazol, je účinný u pacientů s histoplazmózou spojenou s AIDS.93. Když uveden jako primární terapie v nasycovací dávku 600 mg denně po dobu tří dnů, následuje denní dávce 400 mg, itrakonazol byla účinná v 50 z 59 pacientů s AIDS (85 procent), kteří měli indolentní, non-život ohrožující šířeny histoplasmosis91. V jiné skupině 47 pacientů s AIDS, kteří byli sledováni po dobu mediánu 109 týdnů, udržovací léčba itrakonazolem v dávce 200 mg denně zabránila relapsu u 4092. Roli flukonazol u pacientů s AIDS a pacientů bez AIDS, kteří mají histoplazmóza je v současné době předmětem vyšetřování; denní dávky 400 mg nebo vyšší se objeví nezbytné pro úspěšný výsledek. U většiny pacientů bez AIDS, kteří mají chronické, indolentní formy histoplazmózy, jsou ketokonazol i itrakonazol vysoce účinné. Přestože je itrakonazol lépe tolerován, je dražší. U většiny pacientů s AIDS a histoplazmózou je itrakonazol lékem volby pro primární i udržovací terapii. U těžce nemocných pacientů s AIDS nebo bez AIDS, kteří mají diseminovanou histoplazmózu, je preferovanou počáteční léčbou amfotericin B.

Aspergilózy

Vysoké riziko ohrožení počítače, jako je například varhany-po transplantaci a pacientů s AIDS, může mít invazivní aspergilózy, typicky zahrnující plic, dutin, kůže a centrálního nervového systému. Míra selhání léčby u pacientů léčených amfotericinem B samostatně nebo v kombinaci s rifampicinem nebo flucytosin jsou vysoce variabilní (13 až 100%); nižší sazby jsou nalezeny u pacientů, u nichž byla infekce brzy identifikovány a amfotericin B terapie byla zahájena ihned, a u pacientů, kteří zotavit se z jejich sníženou imunitou state106,107. Na základě studií na zvířatech, itrakonazol je nejvíce efektivní z azolová antimykotika pro léčbu invazivní aspergillosis16,33,34. Noncomparative studií naznačují, že účinnost itrakonazol je podobný jako u amfotericinu B,67,68 to má méně toxické účinky než intravenózní amfotericin B, a může být podáván po delší dobu, aby ambulantních pacientů. Byla zahájena srovnávací studie itrakonazolu a amfotericinu B u pacientů s invazivní aspergilózou. Itrakonazol může také hrát roli v léčbě alergické bronchopulmonální aspergilózy108 závislé na kortikosteroidech. Dostupné údaje neodůvodňují použití flukonazolu jako léčby aspergilózy16, 33,34, 77.

antifungální profylaxe u pacientů s neutropenií

antifungální léky se stále častěji používají k prevenci systémových houbových onemocnění u pacientů s neutropenií. Kvůli nedostatku standardizované formulace ústní amfotericin B a snížené absorpci a účinnosti ketokonazolem v napadených hostitelů,109-111 nedávné studie antimykotické profylaxe se zaměřili na mikonazol,112 itrakonazol,111,113 a to zejména fluconazole114-117. V příjemců transplantace kostní dřeně, flukonazol v dávce 400 mg za den, snížení frekvence kolonizace, většina hub, frekvence systémové plísňová onemocnění a houbové-související úmrtí,116,117 vzhledem k tomu, že u pacientů s akutní leukémií, stejná dávka flukonazolu nesnížila frekvence invazivních mykotických onemocnění, snížit empirické použití amfotericinu B, nebo snížit úmrtnost rate115. Navíc použití flukonazolu jako profylaktického činidla může zvýšit pravděpodobnost vzniku C. krusei jako systémového houbového patogenu; je známo, že tento relativně neobvyklý druh candida je nativně odolný vůči azolům. V retrospektivní recenze, Wingard a kolegové uvádí, že četnost C. krusei infekce u 84 pacientů léčených flukonazolem byla sedmkrát vyšší než u 335 pacientů, kteří neobdrželi flukonazol (P = 0,002) a že frekvence kolonizace C. krusei byla dvakrát vyšší v flukonazol léčených group31. Flukonazol navíc není účinný u pacientů s fungemií C. krusei118. Jiné nativně rezistentní houby, jako jsou druhy aspergillus, mucorales, fusarium a T. glabrata, se mohou také objevit jako důležité patogeny u pacientů, kteří dostávají profylaktickou léčbu flukonazolem.

Shrnutí

ústní fungicidními léky-ketokonazol, flukonazol, itrakonazol-představují významný pokrok v systémové antimykotické terapie. Mezi tři, flukonazol má nejvíce atraktivní farmakologický profil, včetně schopnosti produkovat vysoké koncentrace aktivního léčiva v mozkomíšním moku a moči. Ketokonazol, první ústní azolových mají být zavedeny, je méně dobře snášen, než flukonazol nebo itrakonazol a je spojena s více klinicky významné toxické účinky, včetně hepatitidy a inhibicí syntézy steroidních hormonů. Ketokonazol je však levnější než flukonazol a itrakonazol-což je zvláště důležité pro pacienty, kteří dostávají dlouhodobou léčbu. Všechny tři léky jsou účinnou alternativou k amfotericinu B a flucytosinu jako terapii vybraných systémových mykóz. Ketokonazol a itrakonazol jsou účinné u pacientů s chronickou, indolentní formy endemických mykóz, včetně blastomykóza, kokcidioidomykóza, a histoplazmóza; itrakonazol je také účinný u pacientů s sporotrichóza. Flukonazol je užitečný při běžných formách houbové meningitidy-jmenovitě kokcidioidní a kryptokokové meningitidy. Kromě toho je flukonazol účinný u vybraných pacientů se závažnými kandidovými syndromy, jako je kandidémie, a itrakonazol je nejúčinnější z azolů pro léčbu aspergilózy.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.