Candidiasis

blandt de mange kliniske syndromer forårsaget af candida-arter vil kun candidæmi og udvalgte former for dyborgan candidiasis blive overvejet. Forvaltningen af candidæmi er kontroversiel, men den høje dødelighed og hyppigheden af hæmatogen formidling til større organer hævder stærkt, at begrebet godartet eller forbigående candidæmi bør opgives62-66. Alle patienter med candidæmi, uanset kilde eller varighed,bør modtage antifungal behandling65, 66. Uløste problemer centrerer omkring hvilket lægemiddel der skal gives, i hvilken dosis og hvor længe.

Amphotericin B er den valgte behandling,men de nuværende retningslinjer er stort set empiriske63, 66. For de fleste patienter med kateterrelateret candidæmi er fjernelse af fremmedlegemet nødvendigt for at gennemføre en kur63, 65,66. Dosis af amphotericin B skal være baseret på patientens immunstatus, tilstedeværelsen af faktorer, der øger sandsynligheden for infektion, varigheden af candidæmi og tilstedeværelsen eller fraværet af komplikationer. For patienter med septisk choksyndrom på grund af candida-arter, vedvarende candidæmi (uanset årsagen) eller metastatisk candidiasis, der involverer knogler, lever, milt, centralnervesystem eller hjerteklapper, kan kombinationen af amphotericin B og flucytosin have en synergistisk virkning og derved forbedre resultatet6.

tabel 5.tabel 5. Effekt af orale Acoler i behandlingen af almindelige systemiske svampesygdomme.

indtil for nylig blev de orale acoles rolle i behandlingen af candidæmi eller dissemineret candidiasis ikke afgrænset (tabel 5). 72-74 en sammenlignende undersøgelse af amfotericin B og fluconasol hos patienter med candidæmi, men ikke neutropeni blev indledt i 199066. Dette nyligt afsluttede forsøg repræsenterer den første prospektive sammenligning af effekten af amphotericin B med effekten af en antifungal acole til behandling af et livstruende candida syndrom. Foreløbige resultater tyder på, at amfotericin og amfotericin B er lige så effektive som behandling for candidæmi (primært kateterassocieret infektion) hos patienter uden neutropeni75.

Acolterapi er blevet brugt til andre former for dyborgan candidiasis, såsom candida endophthalmitis, hepatosplenisk sygdom og nyresygdom. Aktuelle data,hovedsageligt resultaterne af dyreforsøg, 98 understøtter ikke brugen af acholes i stedet for amphotericin B til candida endophthalmitis. For patienter med hepatosplenisk candidiasis var fluconasol effektivt i to undersøgelser, 76,77,skønt resultaterne skulle fortolkes med forsigtighed, fordi størstedelen af patienterne havde modtaget langvarig amfotericin B-behandling, før behandling med fluconasol blev initieret, og granulocytopeni, der var til stede ved sygdommens begyndelse, var forsvundet hos nogle patienter. For patienter med renal candidiasis eller candiduri er fluconasol på grund af den høje koncentration af aktivt lægemiddel i urinen potentielt nyttigt15, 26. Flucytosin foretrækkes frem for flucytosin, det andet svampedræbende lægemiddel med en høj udskillelseshastighed i urinvejen, fordi førstnævnte tolereres bedre og mindre sandsynligt er forbundet med fremkomsten af resistens under behandlingen. Som et sikkert og effektivt alternativ til amphotericin B til behandling af alvorlig candida-sygdom hos organtransplantatmodtagere, især dem, der får cyclosporin78. De fleste candida-arter er aktive i laboratoriet, men den kliniske effekt af Candida-behandling for candidæmi og de forskellige former for dyborgan-candidiasis er ikke blevet evalueret tilstrækkeligt.

Cryptococcosis

Cryptococcal meningitis er den mest almindelige form for fungal meningitis i både normale og kompromitterede værter. For patienter med kryptokokmeningitis, der ikke har AIDS, er kombinationen af amphotericin B og flucytosin den valgte behandling på grundlag af resultaterne af to store kliniske forsøg99,100. Til behandling af immunkompetente patienter med denne sygdom, men data fra kliniske forsøg til støtte for denne tilgang mangler. Med udviklingen af AIDS-epidemien har cryptococcosis antaget stigende betydning som en opportunistisk svampesygdom, der forekommer hos omkring 5 til 10 procent af HIV-inficerede personer101. Der er mindre enighed om optimal primær terapi for HIV-inficerede personer med kryptokok meningitis. Flucytosin kan have et øget potentiale for knoglemarvssuppression,101 og konventionel behandling med en kombination af amphotericin B og flucytosin bør kun anvendes,hvis plasmaflucytosin koncentrationer overvåges102, 103.

Fluconasol er den mest attraktive af acolerne til behandling af kryptokokmeningitis på grund af dens fremragende indtrængning i cerebrospinalvæske. Resultaterne af en nylig undersøgelse hos patienter med AIDS viste, at fluconasol og amphotericin B var lige så effektive som primær terapi85. Dødeligheden blandt højrisikopatienter, defineret som patienter med unormal mental status, en cerebrospinalvæskekryptokokantigentiter på mere end 1:1024 og et antal hvide blodlegemer i cerebrospinalvæske Under 20 celler pr.kubikmillimeter, var signifikant højere end hos lavrisikopatienter, uanset det anvendte behandlingsregime. Selvom der var flere tidlige dødsfald og mindre hurtig sterilisering af cerebrospinalvæsken hos de patienter, der fik fluconasol, indikerer disse resultater, at fluconasol er et effektivt alternativ til amphotericin B som primær terapi for kryptokokmeningitis hos patienter med AIDS, især dem med lav risiko. Andre tilgange til primær terapi hos patienter med AIDS er blevet anbefalet, herunder anvendelse af højere doser af flucytosin,86 en kombination af flucytosin og fluconasol,104 og alene87,88. På trods af de lave målbare koncentrationer af itraconasol i cerebrospinalvæske indikerer begrænsede data, at effekten af itraconasol svarer til effekten af FLUCONASOL i AIDS-associeret kryptokokmeningitis, delvis som et resultat af den høje lipofilicitet af itraconasol14,87,88. I et forsøg på yderligere at forbedre resultatet af primær terapi for kryptokokmeningitis hos patienter med AIDS, National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group og AIDS Clinical Trials Group gennemfører et forsøg bestående af en to-ugers induktionsfase med enten amfotericin B alene eller amfotericin B og flucytosin, efterfulgt af en otte-ugers konsolideringsfase med enten amfotericin eller amfotericin B og flucytosin, efterfulgt af en otte-ugers konsolideringsfase med enten amfotericin eller amfotericin B og flucytosin.

alle patienter med AIDS, der har haft kryptokokmeningitis, kræver livslang vedligeholdelsesbehandling for at forhindre et tilbagefald efter en vellykket afslutning af primær terapi101. To regimer til vedligeholdelsesbehandling er blevet anvendt i vid udstrækning og består af intravenøs amphotericin B i en dosis på cirka 1,0 mg pr. I en nylig multicenterundersøgelse af patienter, der havde negative cerebrospinalvæskekulturer efter primær terapi, var fluconasol bedre end amphotericin B, hvilket fremgår af forekomsten af færre tilbagefald og færre bivirkninger45. Værdien af langtidsvedligeholdelsesbehandling blev yderligere påvist ved resultaterne af et placebokontrolleret, dobbeltblindt forsøg89. Derfor bør alle patienter med AIDS, hvor primær behandling for kryptokokmeningitis er vellykket, modtage daglig fluconasol som vedligeholdelsesbehandling for at forhindre et tilbagefald. Et stort prospektivt forsøg til bestemmelse af effektiviteten af itraconasol som vedligeholdelsesbehandling er i gang.

Acol-lægemidler anvendes også profylaktisk hos HIV-inficerede personer i et forsøg på at forhindre en første episode af dissemineret svampesygdom. For eksempel Nightingale et al. rapporterede, at kun 4 infektioner (1 tilfælde af kryptokokose og 3 tilfælde af histoplasmose) udviklede sig blandt 329 patienter, der fik fluconasol i en dosis på 100 mg dagligt i løbet af i alt 145 patientår sammenlignet med 20 infektioner (16 tilfælde af kryptokokose og 4 tilfælde af histoplasmose) i en gruppe på 337 historiske kontroller fulgt i 157 patientår105. Disse gavnlige resultater af profylakse bør bekræftes af andre undersøgelser, før denne tilgang er bredt vedtaget.

endemiske mykoser (Blastomycosis, Coccidioidomycosis og Histoplasmosis)

siden introduktionen af ketoconasol i 1981 har antifungale acoler haft en stadig vigtigere rolle i behandlingen af de endemiske mykoser. Selvom amphotericin B og en acole ikke er blevet sammenlignet direkte hos patienter med blastomycosis, histoplasmose eller coccidioidomycosis, er acolerne effektive alternativer til amphotericin B, især som terapi for de mere almindelige, indolente former for disse sygdomme. I en dosis på 400 til 800 mg dagligt er effektiv i 70 til 100 procent af patienterne,46,69 og i en dosis på 200 til 400 mg dagligt, er effektiv i 90 til 95 procent70. Til sammenligning varierer hærdningshastighederne hos patienter behandlet med amphotericin B fra 66 til 93 procent46. Begrænsede data indikerer, at fluconasol i en daglig dosis på op til 200 mg er mindre effektiv for blastomycosis end enten. Det er i øjeblikket den valgte antifungale acole for de fleste patienter med blastomycosis, fordi den er mere effektiv og bedre tolereret end ketoconasol.

tilgængeligheden af antifungale acoler har ændret udsigterne for forvaltningen af coccidioidomycosis, længe betragtet som en af de mest ildfaste af de systemiske mykoser til terapi. Både amphotericin B og miconasol, den første Acol, der anvendes til behandling af denne sygdom, skal administreres intravenøst i høje totale doser i længere perioder, og begge har betydelige toksiske virkninger (tabel 3). De nyere acoler tilbyder fordelene ved oral administration og bedre tolerance af patienter-funktioner, der er særligt attraktive for patienter med coccidioidomycosis, hvor behandlingen ofte fortsættes i årevis og nogle gange for livet. For de fleste patienter med forskellige former for nonmeningeal coccidioidomycosis har oral acolbehandling erstattet behandling med intravenøs amphotericin B eller miconasol. Den første er bedre tolereret79, 80. Det ser også ud til at være effektivt i denne gruppe af patienter81,82. Det vigtigste er, at resultaterne af et nyligt afsluttet klinisk forsøg viser,at fluconasol er en effektiv og veltolereret behandling for coccidioid meningitis, 83 en form for coccidioidomycosis, der er særlig vanskelig at behandle. Indtil for nylig krævede coccidioid meningitis langvarige kurser af intrathekalt administreret amphotericin B, som er forbundet med en høj forekomst af bivirkninger og komplikationer, herunder bakteriel meningitis. 84, men understøttende dokumentation fra store kliniske forsøg er endnu ikke tilgængelig.

før fremkomsten af acholes var amphotericin B den valgte behandling for patienter med histoplasmose med kliniske responsrater fra 57 til 100 procent hos patienter med kronisk lungesygdom og 71 til 88 procent hos patienter med dissemineret sygdom46. Begge former for histoplasmose46,70,90 er effektive alternativer til amphotericin B. Dissemineret histoplasmose, som oftere er livstruende, er en stadig mere anerkendt opportunistisk infektion hos HIV-inficerede personer. Det er effektivt til patienter med AIDS-associeret histoplasmose93. Når det blev givet som primær behandling i en støddosis på 600 mg dagligt i tre dage efterfulgt af en daglig dosis på 400 mg, var det effektivt hos 50 ud af 59 patienter med AIDS (85 procent), som havde indolent, ikke-livstruende dissemineret histoplasmose91. I en anden gruppe på 47 patienter med AIDS, der blev fulgt i en median på 109 uger, forhindrede vedligeholdelsesbehandling med itraconasol i en dosis på 200 mg dagligt tilbagefald i 4092. Rollen af FLUCONASOL hos patienter med AIDS og dem uden AIDS, der har histoplasmose, undersøges i øjeblikket; daglige doser på 400 mg eller højere synes nødvendige for et vellykket resultat. For de fleste patienter uden AIDS, der har de kroniske, indolente former for histoplasmose, er begge meget effektive. Selvom det er bedre tolereret, er det dyrere. For de fleste patienter med AIDS og histoplasmose er det valgte lægemiddel til både primær og vedligeholdelsesbehandling. For alvorligt syge patienter med eller uden AIDS, der har spredt histoplasmose, er amphotericin B den foretrukne indledende behandling.

aspergillose

højrisikokompromitterede værter, såsom organtransplantatmodtagere og patienter med AIDS, kan have invasiv aspergillose, der typisk involverer lunger, bihuler, hud og centralnervesystem. Hyppigheden af behandlingssvigt blandt patienter behandlet med amphotericin B alene eller i kombination med rifampin eller flucytosin er meget variabel (13 til 100 procent); de lavere satser findes blandt patienter,hvor infektionen blev identificeret tidligt, og amphotericin B-behandling blev indledt straks og blandt patienter, der kommer sig efter deres immunkompromitterede tilstand106, 107. På baggrund af dyreforsøg er det mest effektive af antifungale lægemidler til behandling af invasiv aspergillose16, 33, 34. Ikke-komparative forsøg antyder, at effekten af amphotericin B,67,68 det har færre toksiske virkninger end intravenøst amphotericin B, og det kan administreres i en længere periode til ambulante patienter. Der er indledt et sammenlignende forsøg med amfotericin B hos patienter med invasiv aspergillose. Det kan også spille en rolle i behandlingen af kortikosteroidafhængig allergisk bronkopulmonal aspergillose108. De tilgængelige data berettiger ikke brugen af fluconasol som behandling for aspergillose16,33,34,77.

Antifungal profylakse hos patienter med neutropeni

antifungale lægemidler anvendes i stigende grad til at forhindre systemisk svampesygdom hos patienter med neutropeni. På grund af manglen på en standardiseret formulering af oral amphotericin B og den nedsatte absorption og effekt af ketoconasol i kompromitterede værter,109-111 nylige undersøgelser af antifungal profylakse har fokuseret på miconasol,112 detraconasol,111,113 og især fluconasol114-117. I en dosis på 400 mg dagligt reducerede hyppigheden af kolonisering af de fleste svampe, hyppigheden af systemisk svampesygdom og svamperelaterede dødsfald, 116,117,mens hos patienter med akut leukæmi reducerede den samme dosis ikke hyppigheden af invasiv svampesygdom, reducerede den empiriske anvendelse af amphotericin B eller mindskede dødeligheden115. Desuden kan anvendelsen af fluconasol som et profylaktisk middel øge sandsynligheden for fremkomsten af C. krusei som et systemisk svampepatogen; denne relativt usædvanlige candida-art er kendt for at være naturligt resistent over for acolerne. I en retrospektiv gennemgang rapporterede Vingard og kolleger, at hyppigheden af C. krusei-infektion blandt 84 patienter behandlet med fluconasol var syv gange højere end blandt 335 patienter, der ikke fik fluconasol (P = 0,002), og at hyppigheden af kolonisering af C. krusei var dobbelt så høj i den fluconasolbehandlede gruppe31. Desuden er fluconasol ikke effektivt hos patienter med C. krusei fungemia118. Andre naturligt resistente svampe, såsom aspergillus-arter, mucorales, Fusarium-arter og T. glabrata, kan også fremstå som vigtige patogener hos patienter, der får profylaktisk behandling.

Resume

de orale antifungale lægemidler-repræsenterer et stort fremskridt inden for systemisk antifungal behandling. Blandt de tre har den mest attraktive farmakologiske profil, herunder evnen til at producere høje koncentrationer af aktivt lægemiddel i cerebrospinalvæske og urin. Den første orale dosis er mindre veltolereret end den ene eller den anden og er forbundet med mere klinisk vigtige toksiske virkninger, herunder hepatitis og hæmning af steroidhormonsyntese. En særlig vigtig overvejelse for patienter, der får langtidsbehandling. Alle tre lægemidler er effektive alternativer til amphotericin B og flucytosin som terapi for udvalgte systemiske mykoser. Dette er en af de mest almindelige årsager til mykoser, der er forbundet med mykoser, og som er forårsaget af en række forskellige typer af mykoser, såsom mycosis, coccidioidomycosis og histoplasmosis. Dette er en af de mest almindelige former for fungal meningitis-nemlig coccidioidal og cryptococcal meningitis. Desuden er det effektivt for udvalgte patienter med alvorlige candida-syndromer, såsom candidæmi, og det er det mest effektive middel til behandling af aspergillose.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.