Candidiasis

Unter den vielen klinischen Syndromen, die durch Candida-Arten verursacht werden, werden nur Candidämie und ausgewählte Formen der Candidiasis tiefer Organe in Betracht gezogen. Die Behandlung von Candidämie ist umstritten, aber die hohe Sterblichkeitsrate und die Häufigkeit der hämatogenen Verbreitung in wichtigen Organen sprechen nachdrücklich dafür, dass das Konzept der gutartigen oder vorübergehenden Candidämie aufgegeben werden sollte62-66. Alle Patienten mit Candidämie, unabhängig von ihrer Quelle oder Dauer, sollten eine antimykotische Behandlung erhalten65,66. Ungelöste Fragen drehen sich darum, welches Medikament in welcher Dosis und wie lange verabreicht werden soll.

Amphotericin B ist die Behandlung der Wahl, aber die aktuellen Richtlinien sind weitgehend empirisch63,66. Bei der Mehrzahl der Patienten mit katheterbedingter Candidämie ist eine Entfernung des Fremdkörpers erforderlich, um eine Heilung zu bewirken63,65,66. Die Dosis von Amphotericin B muss auf dem Immunstatus des Patienten, dem Vorhandensein von Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Infektion erhöhen, der Dauer der Candidämie und dem Vorhandensein oder Fehlen von Komplikationen beruhen. Bei Patienten mit septischem Schocksyndrom aufgrund von Candida-Arten, persistierender Candidämie (unabhängig von der Ursache) oder metastasierter Candidiasis, an der Knochen, Leber, Milz, Zentralnervensystem oder Herzklappen beteiligt sind, kann die Kombination von Amphotericin B und Flucytosin synergistisch wirken und dadurch das Ergebnis verbessern6.

Tabelle 5.Tabelle 5. Wirksamkeit von oralen Azolen bei der Behandlung von häufigen systemischen Pilzerkrankungen.

Bis vor kurzem wurde die Rolle der oralen Azole bei der Behandlung von Candidämie oder disseminierter Candidiasis nicht abgegrenzt (Tabelle 5). Da der Wert eines Azols für die primäre oder initiale Behandlung von Candidämie oder Candidiasis tiefer Organe ungewiss war,72-74 wurde 1990 eine Vergleichsstudie mit Amphotericin B und Fluconazol bei Patienten mit Candidämie, aber nicht Neutropenie initiiert66. Diese kürzlich abgeschlossene Studie stellt den ersten prospektiven Vergleich der Wirksamkeit von Amphotericin B mit der eines antimykotischen Azols bei der Behandlung eines lebensbedrohlichen Candida-Syndroms dar. Vorläufige Ergebnisse legen nahe, dass Fluconazol und Amphotericin B bei Patienten ohne Neutropenie ähnlich wirksam sind wie die Therapie der Candidämie (primär katheterassoziierte Infektion)75.

Die Azoltherapie wurde bei anderen Formen der Candidose tiefer Organe wie Candida-Endophthalmitis, hepatosplenischen Erkrankungen und Nierenerkrankungen eingesetzt. Aktuelle Daten, vor allem die Ergebnisse von Tierstudien,98 stützen nicht die Verwendung von Azolen anstelle von Amphotericin B bei Candida-Endophthalmitis. Bei Patienten mit hepatosplenischer Candidiasis war Fluconazol in zwei Studien wirksam,76,77 obwohl die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden sollten, da die Mehrheit der Patienten vor Beginn der Behandlung mit Fluconazol eine längere Amphotericin-B-Therapie erhalten hatte und die zu Beginn der Erkrankung vorhandene Granulozytopenie bei einigen Patienten abgeklungen war. Für Patienten mit Nieren Candidiasis oder Candidurie, Fluconazol, wegen der hohen Konzentration des Wirkstoffs im Urin, ist potenziell nützlich15,26. Fluconazol wird gegenüber Flucytosin, dem anderen Antimykotikum mit einer hohen Ausscheidungsrate über die Harnwege, bevorzugt, da ersteres besser vertragen wird und weniger wahrscheinlich mit dem Auftreten von Resistenzen während der Therapie in Verbindung gebracht wird. Schließlich wurde Fluconazol als sichere und wirksame Alternative zu Amphotericin B zur Behandlung der schweren Candida-Krankheit bei Organtransplantatempfängern, insbesondere solchen, die Cyclosporin78 erhalten, befürwortet. Itraconazol ist im Labor gegen die meisten Candida-Arten wirksam, aber die klinische Wirksamkeit der Itraconazol-Therapie bei Candidämie und den verschiedenen Formen der Tieforgankandidose wurde nicht ausreichend untersucht.

Kryptokokkose

Kryptokokkenmeningitis ist die häufigste Form der Pilzmeningitis bei normalen und kompromittierten Wirten. Für Patienten mit Kryptokokkenmeningitis, die kein AIDS haben, ist die Kombination von Amphotericin B und Flucytosin die Behandlung der Wahl, basierend auf den Ergebnissen zweier großer klinischer Versuche99,100. Fluconazol allein wurde verwendet, um immunkompetente Patienten mit dieser Krankheit zu behandeln, aber Daten aus klinischen Studien zur Unterstützung dieses Ansatzes fehlen. Mit dem Fortschreiten der AIDS-Epidemie hat die Kryptokokkose als opportunistische Pilzkrankheit, die bei etwa 5 bis 10 Prozent der HIV-Infizierten auftritt, zunehmend an Bedeutung gewonnen101. Weniger Einigkeit herrscht über eine optimale Primärtherapie bei HIV-Infizierten mit Kryptokokken-Meningitis. Flucytosin kann ein erhöhtes Potenzial zur Knochenmarksuppression haben,101 und eine konventionelle Behandlung mit einer Kombination aus Amphotericin B und Flucytosin sollte nur angewendet werden, wenn die Flucytosin-Plasmakonzentrationen überwacht werden102,103.

Fluconazol ist aufgrund seiner hervorragenden Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit das attraktivste der Azole zur Behandlung der Kryptokokkenmeningitis. Die Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten Studie an AIDS-Patienten zeigten, dass Fluconazol und Amphotericin B als Primärtherapie gleichermaßen wirksam waren85. Die Mortalitätsrate bei Hochrisikopatienten, definiert als Patienten mit abnormalem psychischen Status, einem Kryptokokkenantigentiter der Zerebrospinalflüssigkeit von mehr als 1: 1024 und einer Anzahl weißer Blutkörperchen der Zerebrospinalflüssigkeit unter 20 Zellen pro Kubikmillimeter, war signifikant höher als bei Patienten mit geringem Risiko, unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema. Obwohl bei den mit Fluconazol behandelten Patienten mehr frühe Todesfälle und eine weniger schnelle Sterilisation der Liquor Cerebrospinalis auftraten, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Fluconazol eine wirksame Alternative zu Amphotericin B als Primärtherapie für Kryptokokkenmeningitis bei Patienten mit AIDS ist, insbesondere bei Patienten mit geringem Risiko. Andere Ansätze zur Primärtherapie bei Patienten mit AIDS wurden befürwortet, einschließlich der Verwendung höherer Dosen von Fluconazol,86 eine Kombination aus Flucytosin und Fluconazol,104 und Itraconazol allein87,88. Trotz der geringen messbaren Konzentrationen von Itraconazol in der Zerebrospinalflüssigkeit deuten begrenzte Daten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Itraconazol der von Fluconazol bei AIDS-assoziierter Kryptokokkenmeningitis ähnlich ist, was teilweise auf die hohe Lipophilie von Itraconazol zurückzuführen ist14,87,88. In einem Versuch, das Ergebnis der Primärtherapie für Kryptokokken-Meningitis bei Patienten mit AIDS weiter zu verbessern, führen das National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group und die AIDS Clinical Trials Group eine Studie durch, die aus einer zweiwöchigen Induktionsphase mit Amphotericin B allein oder Amphotericin B und Flucytosin besteht, gefolgt von einer achtwöchigen Konsolidierungsphase mit Fluconazol oder Itraconazol.

Alle AIDS-Patienten mit Kryptokokkenmeningitis benötigen eine lebenslange Erhaltungstherapie, um einen Rückfall nach erfolgreichem Abschluss der Primärtherapie zu verhindern101. Zwei Schemata für die Erhaltungstherapie sind weit verbreitet und bestehen aus intravenösem Amphotericin B in einer Dosis von ungefähr 1, 0 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Woche und oralem Fluconazol in einer Dosis von 200 mg pro Tag. In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie mit Patienten, die nach der Primärtherapie negative Liquorkulturen aufwiesen, war Fluconazol Amphotericin B überlegen, was durch das Auftreten von weniger Rückfällen und weniger unerwünschten Ereignissen belegt wurde45. Der Wert von Fluconazol für die langfristige Erhaltungstherapie wurde durch die Ergebnisse einer placebokontrollierten Doppelblindstudie weiter demonstriert89. Dementsprechend sollten alle AIDS-Patienten, bei denen die Primärtherapie der Kryptokokkenmeningitis erfolgreich ist, täglich Fluconazol als Erhaltungstherapie erhalten, um einen Rückfall zu verhindern. Eine große prospektive Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit von Itraconazol als Erhaltungstherapie ist im Gange.

Azol-Medikamente werden auch prophylaktisch bei HIV-infizierten Personen eingesetzt, um eine erste Episode einer disseminierten Pilzerkrankung zu verhindern. Zum Beispiel Nightingale et al. berichtet, dass sich nur 4 Infektionen (1 Fall von Kryptokokkose und 3 Fälle von Histoplasmose) bei 329 Patienten entwickelten, denen Fluconazol in einer Dosis von 100 mg täglich über insgesamt 145 Patientenjahre verabreicht wurde, verglichen mit 20 Infektionen (16 Fälle von Kryptokokkose und 4 Fälle von Histoplasmose) in einer Gruppe von 337 historischen Kontrollen, die 157 Patientenjahre lang verfolgt wurden105. Diese positiven Ergebnisse der Prophylaxe sollten durch andere Studien bestätigt werden, bevor dieser Ansatz weit verbreitet ist.

Endemische Mykosen (Blastomykose, Kokzidioidomykose und Histoplasmose)

Seit der Einführung von Ketoconazol im Jahr 1981 spielen antimykotische Azole eine immer wichtigere Rolle bei der Behandlung der endemischen Mykosen. Obwohl Amphotericin B und ein Azol bei Patienten mit Blastomykose, Histoplasmose oder Kokzidioidomykose nicht direkt verglichen wurden, sind die Azole wirksame Alternativen zu Amphotericin B, insbesondere als Therapie für die häufigeren, indolenten Formen dieser Krankheiten. Bei Blastomykose ist Ketoconazol in einer Dosis von 400 bis 800 mg täglich bei 70 bis 100 Prozent der Patienten wirksam,46,69 und Itraconazol in einer Dosis von 200 bis 400 mg täglich bei 90 bis 95 Prozent wirksam70. Im Vergleich dazu liegen die Heilungsraten bei Patienten, die mit Amphotericin B behandelt wurden, zwischen 66 und 93 Prozent46. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Fluconazol bei einer täglichen Dosis von bis zu 200 mg bei Blastomykose weniger wirksam ist als Ketoconazol oder Itraconazol71. Itraconazol ist derzeit das antimykotische Azol der Wahl für die Mehrheit der Patienten mit Blastomykose, da es wirksamer und besser verträglich ist als Ketoconazol.

Die Verfügbarkeit der antimykotischen Azole hat die Aussichten für die Behandlung der Kokzidioidomykose verändert, die seit langem als eine der therapieresistentesten systemischen Mykosen gilt. Sowohl Amphotericin B als auch Miconazol, das erste Azol zur Behandlung dieser Krankheit, müssen über einen längeren Zeitraum in hohen Gesamtdosen intravenös verabreicht werden, und beide haben erhebliche toxische Wirkungen (Tabelle 3). Die neueren Azole bieten die Vorteile der oralen Verabreichung und eine bessere Verträglichkeit durch Patienten – Eigenschaften, die besonders attraktiv für Patienten mit Kokzidioidomykose sind, bei denen die Behandlung oft jahrelang und manchmal lebenslang fortgesetzt wird. Bei den meisten Patienten mit verschiedenen Formen der nichtmeningealen Kokzidioidomykose hat die orale Azoltherapie die Behandlung mit intravenösem Amphotericin B oder Miconazol verdrängt. Sowohl Itraconazol als auch Ketoconazol sind wirksam, ersteres wird jedoch besser vertragen79,80. Fluconazol scheint auch bei dieser Patientengruppe wirksam zu sein81,82. Am wichtigsten ist, dass die Ergebnisse einer kürzlich abgeschlossenen klinischen Studie zeigen, dass Fluconazol eine wirksame und gut verträgliche Therapie für kokzidioidale Meningitis ist,83 eine Form der Kokzidioidomykose, die besonders schwer zu behandeln ist. Bis vor kurzem erforderte die kokzidioidale Meningitis verlängerte Kurse von intrathekal verabreichtem Amphotericin B, die mit einer hohen Inzidenz von Nebenwirkungen und Komplikationen, einschließlich bakterieller Meningitis, verbunden sind. Itraconazol kann auch eine Rolle bei der Behandlung von kokzidioidaler Meningitis spielen,84 unterstützende Beweise aus großen klinischen Studien liegen jedoch noch nicht vor.

Vor dem Aufkommen der Azole war Amphotericin B die Behandlung der Wahl für Patienten mit Histoplasmose, mit klinischen Ansprechraten von 57 bis 100 Prozent bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung und 71 bis 88 Prozent bei Patienten mit disseminierter Krankheit46. Sowohl Ketoconazol als auch Itraconazol sind wirksame Alternativen zu Amphotericin B in beiden Formen der Histoplasmosis46,70,90. Die disseminierte Histoplasmose, die häufiger lebensbedrohlich ist, ist eine zunehmend anerkannte opportunistische Infektion bei HIV-Infizierten. Itraconazol, aber nicht Ketoconazol, ist bei Patienten mit AIDS-assoziierter Histoplasmose wirksam93. Bei Gabe als Primärtherapie in einer Beladungsdosis von 600 mg pro Tag über drei Tage, gefolgt von einer Tagesdosis von 400 mg, war Itraconazol bei 50 von 59 AIDS-Patienten (85 Prozent) mit indolenter, nicht lebensbedrohlicher disseminierter Histoplasmose wirksam91. In einer anderen Gruppe von 47 AIDS-Patienten, die im Median 109 Wochen lang beobachtet wurden, verhinderte eine Erhaltungstherapie mit Itraconazol in einer Dosis von 200 mg pro Tag einen Rückfall in 4092. Die Rolle von Fluconazol bei Patienten mit AIDS und solchen ohne AIDS, die an Histoplasmose leiden, wird derzeit untersucht; Tägliche Dosen von 400 mg oder mehr scheinen für ein erfolgreiches Ergebnis notwendig zu sein. Für die Mehrheit der Patienten ohne AIDS, die die chronischen, indolenten Formen der Histoplasmose haben, sind sowohl Ketoconazol als auch Itraconazol hochwirksam. Obwohl Itraconazol besser vertragen wird, ist es teurer. Für die meisten Patienten mit AIDS und Histoplasmose ist Itraconazol das Medikament der Wahl sowohl für die Primär- als auch für die Erhaltungstherapie. Für schwerkranke Patienten mit oder ohne AIDS, die eine disseminierte Histoplasmose haben, ist Amphotericin B die bevorzugte Erstbehandlung.

Aspergillose

Gefährdete Wirte mit hohem Risiko, wie Empfänger von Organtransplantationen und Patienten mit AIDS, können eine invasive Aspergillose haben, die typischerweise die Lunge, die Nebenhöhlen, die Haut und das zentrale Nervensystem betrifft. Die Raten des Behandlungsversagens bei Patienten, die mit Amphotericin B allein oder in Kombination mit Rifampicin oder Flucytosin behandelt wurden, sind sehr variabel (13 bis 100 Prozent); Die niedrigeren Raten finden sich bei Patienten, bei denen die Infektion frühzeitig erkannt wurde und die Amphotericin B-Therapie umgehend eingeleitet wurde, und bei Patienten, die sich von ihrem immungeschwächten Zustand erholen.106,107. Auf der Grundlage von Tierstudien ist Itraconazol das wirksamste der Azol-Antimykotika zur Behandlung von invasiver Aspergillose.16,33,34. Nicht vergleichende Studien legen nahe, dass die Wirksamkeit von Itraconazol der von Amphotericin B ähnlich ist,67,68 Es hat weniger toxische Wirkungen als intravenöses Amphotericin B und kann ambulanten Patienten über einen längeren Zeitraum verabreicht werden. Eine Vergleichsstudie mit Itraconazol und Amphotericin B bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde eingeleitet. Itraconazol kann auch eine Rolle bei der Behandlung von Corticosteroid-abhängiger allergischer bronchopulmonaler Aspergillose spielen108. Die verfügbaren Daten rechtfertigen nicht die Verwendung von Fluconazol als Therapie für Aspergillose 16,33,34,77.

Antimykotische Prophylaxe bei Patienten mit Neutropenie

Antimykotika werden zunehmend zur Vorbeugung systemischer Pilzerkrankungen bei Patienten mit Neutropenie eingesetzt. Aufgrund des Fehlens einer standardisierten Formulierung von oralem Amphotericin B und der verminderten Resorption und Wirksamkeit von Ketoconazol in kompromittierten Wirten,109-111 neuere Studien zur antimykotischen Prophylaxe haben sich auf Miconazol konzentriert,112 Itraconazol, 111,113 und insbesondere Fluconazol114-117. Bei Empfängern von Knochenmarktransplantationen reduzierte Fluconazol in einer Dosis von 400 mg pro Tag die Häufigkeit der Besiedlung durch die meisten Pilze, die Häufigkeit systemischer Pilzerkrankungen und pilzbedingter Todesfälle,116,117 während bei Patienten mit akuter Leukämie die gleiche Dosis Fluconazol die Häufigkeit invasiver Pilzerkrankungen nicht verringerte, die empirische Verwendung von Amphotericin B nicht verringerte oder die Mortalitätsrate verringerte115. Darüber hinaus kann die Verwendung von Fluconazol als Prophylaktikum die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von C. krusei als systemischem Pilzpathogen erhöhen; es ist bekannt, dass diese relativ seltene Candida-Art nativ resistent gegen die Azole ist. In einer retrospektiven Überprüfung berichteten Wingard und Kollegen, dass die Häufigkeit einer C. krusei-Infektion bei 84 mit Fluconazol behandelten Patienten siebenmal höher war als bei 335 Patienten, die kein Fluconazol erhielten (P = 0, 002) und dass die Häufigkeit der Besiedlung durch C. krusei in der mit Fluconazol behandelten Gruppe doppelt so hoch war31. Darüber hinaus ist Fluconazol bei Patienten mit C. krusei fungemia118 nicht wirksam. Andere nativ resistente Pilze wie Aspergillus-Arten, mucorales, Fusarium-Arten und T. glabrata können ebenfalls als wichtige Erreger bei Patienten auftreten, die eine prophylaktische Therapie mit Fluconazol erhalten.

Zusammenfassung

Die oralen Azol-Medikamente – Ketoconazol, Fluconazol und Itraconazol – stellen einen großen Fortschritt in der systemischen antimykotischen Therapie dar. Unter den Dreien hat Fluconazol das attraktivste pharmakologische Profil, einschließlich der Fähigkeit, hohe Konzentrationen des Wirkstoffs in Zerebrospinalflüssigkeit und Urin zu produzieren. Ketoconazol, das erste orale Azol, das eingeführt wird, wird weniger gut vertragen als Fluconazol oder Itraconazol und ist mit klinisch wichtigeren toxischen Wirkungen verbunden, einschließlich Hepatitis und Hemmung der Steroidhormonsynthese. Ketoconazol ist jedoch kostengünstiger als Fluconazol und Itraconazol – eine besonders wichtige Überlegung für Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten. Alle drei Medikamente sind wirksame Alternativen zu Amphotericin B und Flucytosin zur Therapie ausgewählter systemischer Mykosen. Ketoconazol und Itraconazol sind bei Patienten mit chronischen, indolenten Formen der endemischen Mykosen, einschließlich Blastomykose, Kokzidioidomykose und Histoplasmose, wirksam; Itraconazol ist auch bei Patienten mit Sporotrichose wirksam. Fluconazol ist nützlich bei den häufigsten Formen der Pilz-Meningitis – nämlich kokzidioide und Kryptokokken-Meningitis. Darüber hinaus ist Fluconazol für ausgewählte Patienten mit schweren Candida-Syndromen wie Candidämie wirksam, und Itraconazol ist das wirksamste der Azole zur Behandlung von Aspergillose.

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