kandidiaasi

candida-lajien aiheuttamista monista kliinisistä oireyhtymistä otetaan huomioon vain kandidemia ja tietyt elinten syvän kandidiaasin muodot. Candidemian hallinta on kiistanalaista, mutta korkea kuolleisuus ja hematogeenisen levittämisen taajuus suuriin elimiin osoittavat vahvasti, että hyvänlaatuisen tai ohimenevän candidemian käsitteestä olisi luovuttava62-66. Kaikille candidemiaa sairastaville potilaille tulee sen lähteestä tai kestosta riippumatta antaa sienilääkitystä 65, 66. Ratkaisemattomat kysymykset keskittyvät siihen, mitä lääkettä annetaan, millä annoksella ja kuinka kauan.

amfoterisiini B on ensisijainen hoitomuoto, mutta nykyiset ohjeet ovat suurelta osin empiirisiä63, 66. Suurimmalle osalle potilaista, joilla on katetriin liittyvä candidemia, roskan poistaminen on tarpeen cure63, 65, 66. Amfoterisiini B: n annoksen tulee perustua potilaan immuunitilanteeseen, infektion todennäköisyyttä lisäävien tekijöiden läsnäoloon, kandidemian kestoon ja komplikaatioiden esiintymiseen tai puuttumiseen. Amfoterisiini B: n ja flusytosiinin yhdistelmällä voi olla synergistinen vaikutus potilailla, joilla on Candida-lajien aiheuttama septinen sokkioireyhtymä, jatkuva kandidemia (riippumatta sen aiheuttajasta) tai metastaattinen kandidiaasi, johon liittyy luita, maksaa, pernaa, keskushermostoa tai sydänläppiä, ja siten parantaa lopputulosta.6.

Taulukko 5.Taulukko 5. Suun kautta otettavien atsolien tehokkuus yleisten systeemisten sienitautien hoidossa.

viime aikoihin asti suun kautta otettujen atsolien roolia kandidemian tai disseminoituneen kandidiaasin hoidossa ei ole selvitetty (Taulukko 5). Koska minkä tahansa atsolin arvosta kandidemian tai syvän elimen kandidiaasin ensisijaisessa tai ensimmäisessä hoidossa ei ole varmuutta,72-74 amfoterisiini B: tä ja flukonatsolia koskeva vertaileva tutkimus aloitettiin vuonna 199066 potilailla, joilla oli kandidemia mutta ei neutropeniaa. Tämä äskettäin valmistunut tutkimus on ensimmäinen prospektiivinen vertailu amfoterisiini B: n tehosta sienilääkkeen atsolin tehoon henkeä uhkaavan candida-oireyhtymän hoidossa. Alustavat tulokset viittaavat siihen, että flukonatsoli ja amfoterisiini B ovat yhtä tehokkaita kuin kandidemian (ensisijaisesti katetriin liittyvän infektion) hoito potilailla, joilla ei ole neutropeniaa 75.

Atsolihoitoa on käytetty muiden elinten syvän kandidiaasin muotojen, kuten candida-endoftalmiitin, hepatospleenisen sairauden ja munuaissairauden hoitoon. Tämänhetkiset tiedot, erityisesti eläinkokeiden tulokset, 98 eivät tue atsolien käyttöä amfoterisiini B: n sijasta candida endoftalmiitin hoidossa. Potilailla, joilla oli hepatospleeninen kandidiaasi,flukonatsoli oli tehokas kahdessa tutkimuksessa,76 ja 77, vaikka tuloksia on tulkittava varoen, koska suurin osa potilaista oli saanut pitkäaikaista amfoterisiini B-hoitoa ennen flukonatsolihoidon aloittamista ja sairauden alkaessa esiintynyt granulosytopenia oli parantunut joillakin potilailla. Potilailla, joilla on munuaisten kandidiaasi tai kandiduria, flukonatsoli, koska aktiivisen lääkkeen korkea pitoisuus virtsassa,on mahdollisesti hyödyllinä15, 26. Flukonatsolia pidetään parempana kuin flusytosiinia, toista sienilääkettä, jolla on suuri erittymisnopeus virtsateissä, koska ensin mainittu on paremmin siedetty ja liittyy vähemmän todennäköisesti resistenssin syntymiseen hoidon aikana. Flukonatsolia on myös suositeltu turvalliseksi ja tehokkaaksi vaihtoehdoksi amfoterisiini B: lle elinsiirtopotilaiden, erityisesti siklosporiini78-hoitoa saavien, vakavan candida-taudin hoidossa. Itrakonatsoli tehoaa laboratoriossa useimpiin candida-lajeihin, mutta itrakonatsolihoidon kliinistä tehoa kandidemian ja elinten syvän kandidiaasin eri muotojen hoidossa ei ole arvioitu riittävästi.

kryptokokkoosi

kryptokokin aiheuttama meningiitti on sekä normaaleilla että huonokuntoisilla isännillä yleisin sienimeningiitin muoto. Potilaille, joilla on kryptokokin aiheuttama meningiitti, joilla ei ole aidsia,amfoterisiini B: n ja flusytosiinin yhdistelmä on valittu hoito kahden suuren kliinisen trials99, 100-tutkimuksen tulosten perusteella. Pelkästään flukonatsolia on käytetty tätä tautia sairastavien immunokompetenttien potilaiden hoitoon, mutta kliinisistä tutkimuksista ei ole saatu tietoa, joka tukisi tätä lähestymistapaa. AIDS-epidemian etenemisen myötä kryptokokkoosi on saanut yhä suuremman merkityksen opportunistisena sienitautina, jota esiintyy noin 5-10 prosentilla HIV-tartunnan saaneista101. Kryptokokin aiheuttamaa aivokalvontulehdusta sairastavien HIV-tartunnan saaneiden optimaalisesta primaarihoidosta ollaan vähemmän yksimielisiä. Flusytosiinilla voi olla lisääntynyt mahdollisuus luuydinsuppressioon, 101 ja tavanomaista hoitoa amfoterisiini B: n ja flusytosiinin yhdistelmällä tulee käyttää vain,jos plasman flusytosiinipitoisuudet ovat monitored102, 103.

Flukonatsoli on kryptokokin aiheuttaman aivokalvontulehduksen hoidossa käytettävistä atsoleista houkuttelevin, koska se tunkeutuu erinomaisesti aivo-selkäydinnesteeseen. Tuoreen AIDS-potilailla tehdyn tutkimuksen tulokset osoittivat, että flukonatsoli ja amfoterisiini B olivat yhtä tehokkaita kuin primaarihoito 85. Kuolleisuus korkean riskin potilailla, joilla oli poikkeava psyykkinen tila, joiden aivo-selkäydinnesteen kryptokokin antigeenititteri oli yli 1:1024 ja joiden valkosolujen määrä oli alle 20 solua kuutiomillimetrissä, oli merkitsevästi suurempi kuin matalan riskin potilailla riippumatta käytetystä hoito-ohjelmasta. Vaikka flukonatsolia saaneilla potilailla oli enemmän varhaisia kuolemia ja vähemmän nopea aivo-selkäydinnesteen sterilointi, nämä tulokset osoittavat, että flukonatsoli on tehokas vaihtoehto amfoterisiini B: lle kryptokokin aiheuttaman aivokalvontulehduksen ensisijaisena hoitona aidsia sairastavilla potilailla, erityisesti niillä, joilla riski on pieni. Muita lähestymistapoja AIDS-potilaiden ensisijaiseen hoitoon on suositeltu, mukaan lukien suurempien flukonatsoliannosten käyttö,86 flusytosiinin ja flukonatsolin yhdistelmä,104 ja itrakonatsoli alone87,88. Huolimatta itrakonatsolin alhaisista mitattavissa olevista pitoisuuksista aivo-selkäydinnesteessä, rajalliset tiedot osoittavat, että itrakonatsolin teho on samanlainen kuin flukonatsolin teho aidsiin liittyvässä kryptokokin aiheuttamassa aivokalvontulehduksessa osittain itrakonatsolin suuren lipofiilisyyden 14,87,88 vuoksi. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group ja AIDS Clinical Trials Group toteuttavat tutkimuksen, joka koostuu kahden viikon induktiovaiheesta joko pelkällä amfoterisiini B: llä tai amfoterisiini B: llä ja flusytosiinilla ja sen jälkeen kahdeksan viikon konsolidointivaihe joko flukonatsolilla tai itrakonatsolilla.

kaikki AIDSPOTILAAT, joilla on ollut kryptokokin aiheuttama meningiitti, tarvitsevat elinikäistä ylläpitohoitoa taudin uusiutumisen estämiseksi primaarihoidon onnistumisen jälkeen101. Ylläpitohoitoa on käytetty laajalti kahdessa hoito-ohjelmassa, jotka koostuvat laskimoon annettavasta amfoterisiini B: stä annoksella noin 1, 0 mg painokiloa kohti viikossa ja suun kautta annettavasta flukonatsolista annoksella 200 mg vuorokaudessa. Tuoreessa monikeskustutkimuksessa potilailla, joilla oli negatiivinen aivo-selkäydinnesteviljelmä primaarihoidon jälkeen, flukonatsoli oli amfoterisiini B: tä parempi, mistä osoituksena oli vähemmän pahenemisvaiheita ja vähemmän haittatapahtumia 45. Flukonatsolin arvo pitkäaikaisessa ylläpitohoidossa osoitettiin edelleen lumekontrolloidun kaksoissokkoutetun trial89-tutkimuksen tuloksilla. Näin ollen kaikkien AIDS-potilaiden, joilla kryptokokin aiheuttaman meningiitin primaarinen hoito onnistuu, tulee saada päivittäin flukonatsolia ylläpitohoitona taudin uusiutumisen estämiseksi. Meneillään on laaja prospektiivinen tutkimus itrakonatsolin tehon määrittämiseksi ylläpitohoitona.

Atsolilääkkeitä käytetään myös profylaktisesti HIV-infektoituneilla henkilöillä pyrittäessä ehkäisemään ensimmäinen disseminoituneen sienitaudin jakso. Esimerkiksi Nightingale et al. raportoitiin, että vain 4 infektiota (1 kryptokokkoositapaus ja 3 histoplasmoositapausta) kehittyi 329 potilaalla, joille annettiin flukonatsoliannosta 100 mg / vrk yhteensä 145 potilasvuoden aikana, verrattuna 20 infektioon (16 kryptokokkoositapausta ja 4 histoplasmoositapausta) 337 historiallisen kontrolliryhmän ryhmässä, jota seurattiin 157 potilasvuoden ajan105. Nämä profylaksian myönteiset tulokset olisi vahvistettava muilla tutkimuksilla, ennen kuin tämä lähestymistapa otetaan laajalti käyttöön.

Endeemiset mykoosit (blastomykoosi, koksidioidomykoosi ja histoplasmoosi)

ketokonatsolin käyttöönoton jälkeen vuonna 1981 sienilääkkeiden atsoleilla on ollut yhä tärkeämpi rooli endeemisten mykoosien hoidossa. Vaikka amfoterisiini B ja atsoli ei ole verrattu suoraan potilailla, joilla on blastomykoosia, histoplasmoosi, tai koksidioidomykoosia, atsolit ovat tehokkaita vaihtoehtoja amfoterisiini B, erityisesti hoito yleisempiä, veltto muotoja näiden sairauksien. Blastomykoosi, ketokonatsoli, annoksella 400-800 mg / vrk, on tehokas 70-100 prosenttia potilaista, 46, 69 ja itrakonatsoli, annoksella 200-400 mg / vrk, on tehokas 90-95 prosenttia 70. Vertailun vuoksi amfoterisiini B: llä hoidettujen potilaiden paranemisluvut vaihtelevat 66 prosentista 93 prosenttiin 46: sta. Rajalliset tiedot osoittavat, että flukonatsoli on enintään 200 mg: n vuorokausiannoksena tehottomampi blastomykoosin hoidossa kuin ketokonatsoli tai itrakonatsoli71. Itrakonatsoli on tällä hetkellä valtaosalle blastomykoosia sairastavista sienilääkkeistä sopiva atsoli, koska se on ketokonatsolia tehokkaampi ja siedetympi.

antifungaalisten atsolien saatavuus on muuttanut koksidioidomykoosin hoitonäkymiä.koksidioidomykoosia on pitkään pidetty yhtenä systeemisistä mykooseista, jotka eivät ole reagoineet hoitoon parhaiten. Sekä amfoterisiini B että mikonatsoli, ensimmäinen atsoli, jota käytetään tämän taudin hoitoon, on annettava laskimoon suurina kokonaisannoksina pitkiä aikoja, ja molemmilla on huomattavia toksisia vaikutuksia (Taulukko 3). Uudemmat atsolit tarjoavat suun kautta annon edut ja potilaiden paremman sietokyvyn – ominaisuudet, jotka ovat erityisen houkuttelevia potilaille, joilla on kokkidioidomykoosi, jossa hoitoa jatketaan usein vuosia ja joskus koko elämän. Useimmilla potilailla, joilla on erilaisia nonmeningeaalisia koksidioidomykoosia, oraalinen atsolihoito on syrjäyttänyt hoidon laskimoon annettavalla amfoterisiini B: llä tai mikonatsolilla. Sekä itrakonatsoli että ketokonatsoli ovat tehokkaita, mutta ensin mainittu on siedettävämpi 79, 80. Flukonatsoli näyttää tehoavan myös tähän potilasryhmään81, 82. Mikä tärkeintä, äskettäin valmistuneen kliinisen tutkimuksen tulokset osoittavat,että flukonatsoli on tehokas ja hyvin siedetty hoito kokkidioidiselle aivokalvontulehdukselle, 83 kokkidioidomykoosi, joka on erityisen vaikea hoitaa. Viime aikoihin asti kokkidioidinen aivokalvontulehdus vaati intratekaalisesti annetun amfoterisiini B: n pitkittyneitä kursseja, joihin liittyy runsaasti sivuvaikutuksia ja komplikaatioita, mukaan lukien bakteerimeningiitti. Itrakonatsolilla voi olla merkitystä myös kokkidioidisen aivokalvontulehduksen hoidossa,84, mutta laajoista kliinisistä tutkimuksista ei ole vielä saatavilla tukevaa näyttöä.

ennen atsolien ilmaantumista amfoterisiini B oli valinta histoplasmoosia sairastavien potilaiden hoitoon; kliininen vaste oli 57-100 prosenttia kroonista keuhkosairautta sairastavilla potilailla ja 71-88 prosenttia disseminoitunutta sairausta46. Sekä ketokonatsoli että itrakonatsoli ovat tehokkaita vaihtoehtoja amfoterisiini B: lle histoplasmosis46,70, 90-muodoissa. Disseminoitunut histoplasmoosi, joka on useammin hengenvaarallinen, on yhä tunnustettu opportunistinen infektio HIV-tartunnan saaneilla. Itrakonatsoli, mutta ei ketokonatsoli, on tehokas potilailla, joilla on aidsiin liittyvä Histoplasma 93. Kun itrakonatsolia annettiin ensisijaisena hoitona kyllästysannoksena 600 mg vuorokaudessa kolmen päivän ajan ja sen jälkeen 400 mg vuorokaudessa, se oli tehokas 50: llä 59: stä AIDS-potilaasta (85 prosenttia), joilla oli veltto, ei-hengenvaarallinen disseminoitunut histoplasma91. Toisessa 47 AIDS-potilaan ryhmässä, jota seurattiin keskimäärin 109 viikon ajan, itrakonatsolin ylläpitohoito 200 mg: n vuorokausiannoksella esti taudin uusiutumisen 4092: ssa. Flukonatsolin roolia aidsia sairastavilla potilailla ja niillä, joilla ei ole aidsia ja joilla on histoplasmoosi, tutkitaan parhaillaan; 400 mg: n tai sitä suuremmat vuorokausiannokset näyttävät olevan tarpeen onnistuneen lopputuloksen saavuttamiseksi. Suurimmalle osalle AIDS-potilaista, joilla on histoplasmoosin krooninen, veltto muoto, sekä ketokonatsoli että itrakonatsoli ovat erittäin tehokkaita. Vaikka itrakonatsolia siedetään paremmin, se on kalliimpaa. Useimmille AIDS-ja histoplasmoosi-potilaille itrakonatsoli on valinta lääke sekä ensisijainen että ylläpitohoito. Amfoterisiini B on ensisijainen aloitushoito vaikeasti sairaille potilaille, joilla on tai ei ole aidsia ja joilla on disseminoitunut histoplasmoosi.

aspergilloosi

riskialttiilla isännillä, kuten elinsiirtopotilailla ja AIDS-potilailla, saattaa esiintyä invasiivista aspergilloosia, joka liittyy tyypillisesti keuhkoihin, poskionteloihin, ihoon ja keskushermostoon. Hoidon epäonnistumisprosentit potilailla,joita hoidettiin pelkällä amfoterisiini B: llä tai yhdistelmällä rifampiinin tai flusytosiinin kanssa, vaihtelevat suuresti (13-100 prosenttia); pienempiä tapauksia on potilailla, joilla infektio todettiin varhaisessa vaiheessa ja amfoterisiini B-hoito aloitettiin nopeasti, sekä potilailla, jotka toipuvat immuunivajauksesta 106, 107. Eläinkokeiden perusteella itrakonatsoli on tehokkain atsolilääkkeistä invasiivisen aspergillosis16,33,34: n hoitoon. Ei-vertailevat tutkimukset viittaavat siihen,että itrakonatsolin teho on samanlainen kuin amfoterisiini B,67, 68 sillä on vähemmän toksisia vaikutuksia kuin laskimoon annettavalla amfoterisiini B: llä, ja sitä voidaan antaa pitkään avohoitopotilaille. Itrakonatsolilla ja amfoterisiini B: llä on aloitettu vertaileva tutkimus invasiivista aspergilloosia sairastavilla potilailla. Itrakonatsolilla voi olla merkitystä myös kortikosteroidista riippuvaisen allergisen bronkopulmonaalisen aspergillosis108-valmisteen hoidossa. Saatavilla olevat tiedot eivät oikeuta flukonatsolin käyttöä aspergillosis16,33,34,77-potilaiden hoidossa.

Antifungal Profylaksy potilailla, joilla on Neutropenia

sienilääkkeitä käytetään enenevässä määrin systeemisen sienitaudin ehkäisyyn potilailla, joilla on neutropenia. Koska suun kautta otettavalla amfoterisiini B: llä ei ole standardoitua formulaatiota ja koska ketokonatsolin imeytyminen ja teho on heikentynyt heikentyneissä isännissä,109-111 viimeaikaiset antifungaalisen profylaksian tutkimukset ovat keskittyneet mikonatsoliin,112 itrakonatsoliin,111,113: een ja erityisesti flukonatsoliin 114-117. Luuydinsiirron saaneilla flukonatsoli 400 mg: n vuorokausiannoksella vähensi useimpien sienten kolonisaatiota, systeemisten sienitautien yleisyyttä ja sieniin liittyviä kuolemia 116, 117, kun taas akuuttia leukemiaa sairastavilla potilailla sama flukonatsoliannos ei vähentänyt invasiivisen sienitaudin esiintymistiheyttä,vähentänyt amfoterisiini B: n empiiristä käyttöä eikä pienentänyt kuolleisuutta 115. Lisäksi flukonatsolin käyttö profylaktisena aineena voi lisätä C. krusei-bakteerin ilmaantumisen todennäköisyyttä systeemisenä sienipatogeeninä.; tämän suhteellisen harvinaisen candida-lajin tiedetään olevan natiivisti resistentti atsoleille. Retrospektiivisessä katsauksessa Wingard ja kollegat raportoivat, että C. krusei-infektion frekvenssi 84: llä flukonatsolihoitoa saaneella potilaalla oli seitsenkertainen verrattuna 335: een potilaaseen, jotka eivät saaneet flukonatsolia (P = 0, 002) ja että C. krusei-bakteerin kolonisaation frekvenssi oli kaksinkertainen flukonatsolihoitoa saaneessa ryhmässä31. Lisäksi flukonatsoli ei tehoa C. krusei fungemia118-potilailla. Muut natiivisti resistentit sienet, kuten aspergillus -, mucorales -, fusarium-ja T. glabrata-sienet, voivat myös esiintyä tärkeinä taudinaiheuttajina potilailla, jotka saavat profylaktista flukonatsolihoitoa.

Yhteenveto

oraaliset atsolilääkkeet — ketokonatsoli, flukonatsoli ja itrakonatsoli — ovat merkittävä edistysaskel systeemisessä sienilääkityksessä. Näistä kolmesta flukonatsolilla on houkuttelevin farmakologinen profiili, mukaan lukien kyky tuottaa suuria pitoisuuksia aktiivista lääkeainetta aivo-selkäydinnesteessä ja virtsassa. Ketokonatsoli, ensimmäinen suun kautta otettava atsoli, on huonommin siedetty kuin flukonatsoli tai itrakonatsoli, ja siihen liittyy kliinisesti merkittävämpiä toksisia vaikutuksia, kuten hepatiitti ja steroidihormonien synteesin estäminen. Ketokonatsoli on kuitenkin halvempaa kuin flukonatsoli ja itrakonatsoli, mikä on erityisen tärkeää pitkäaikaishoitoa saaville potilaille. Kaikki kolme lääkettä ovat tehokkaita vaihtoehtoja amfoterisiini B: lle ja flusytosiinille tiettyjen systeemisten mykoosien hoitona. Ketokonatsoli ja itrakonatsoli ovat tehokkaita potilailla, joilla on endeemisten mykoosien krooninen, veltto muoto, mukaan lukien blastomykoosi, koksidioidomykoosi ja histoplasmoosi; itrakonatsoli on tehokas myös sporotrichoosia sairastavilla potilailla. Flukonatsoli on hyödyllinen sienimeningiitin yleisissä muodoissa – nimittäin kokkidioidisessa ja kryptokokin aiheuttamassa aivokalvontulehduksessa. Lisäksi flukonatsoli on tehokas valituilla potilailla, joilla on vakavia candida-oireyhtymiä, kuten candidemia, ja itrakonatsoli on atsoleista tehokkain aspergilloosin hoidossa.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.