Candidose

Parmi les nombreux syndromes cliniques causés par les espèces de candida, seules la candidémie et certaines formes de candidose des organes profonds seront prises en compte. La prise en charge de la candidémie est controversée, mais le taux de mortalité élevé et la fréquence de dissémination hématogène aux principaux organes soutiennent fortement que le concept de candidémie bénigne ou transitoire devrait être abandonné62-66. Tous les patients atteints de candidémie, indépendamment de sa source ou de sa durée, doivent recevoir un traitement antifongique65,66. Les problèmes non résolus se concentrent sur le médicament à administrer, à quelle dose et pendant combien de temps.

L’amphotéricine B est le traitement de choix, mais les lignes directrices actuelles sont largement empiriques63,66. Pour la majorité des patients atteints de candidémie liée au cathéter, l’ablation du corps étranger est nécessaire pour effectuer une cure63, 65, 66. La dose d’amphotéricine B doit être basée sur le statut immunitaire du patient, la présence de facteurs augmentant la probabilité d’infection, la durée de la candidémie et la présence ou l’absence de complications. Pour les patients présentant un syndrome de choc septique dû à une espèce de candida, une candidémie persistante (quelle qu’en soit la cause) ou une candidose métastatique impliquant les os, le foie, la rate, le système nerveux central ou les valves cardiaques, l’association de l’amphotéricine B et de la flucytosine peut avoir un effet synergique et améliorer ainsi le résultat 6.

Tableau 5.Tableau 5. Efficacité des Azoles Oraux dans le traitement des Maladies Fongiques Systémiques courantes.

Jusqu’à récemment, le rôle des azoles oraux dans le traitement de la candidémie ou de la candidose disséminée n’était pas délimité (tableau 5). Étant donné que la valeur de tout azole pour le traitement primaire ou initial de la candidémie ou de la candidose des organes profonds est incertaine,72-74 un essai comparatif de l’amphotéricine B et du fluconazole chez des patients atteints de candidémie mais non de neutropénie a été lancé en 199066. Cet essai récemment terminé représente la première comparaison prospective de l’efficacité de l’amphotéricine B avec celle d’un azole antifongique dans le traitement d’un syndrome de candida potentiellement mortel. Les résultats préliminaires suggèrent que le fluconazole et l’amphotéricine B sont aussi efficaces que le traitement de la candidémie (principalement une infection associée à un cathéter) chez les patients sans neutropénie75.

Le traitement à l’azole a été utilisé pour d’autres formes de candidose des organes profonds, telles que l’endophtalmie à candida, la maladie hépatosplénique et la maladie rénale. Les données actuelles, principalement les résultats d’études chez l’animaux98, ne soutiennent pas l’utilisation d’azoles à la place de l’amphotéricine B pour l’endophtalmie à candida. Pour les patients atteints de candidose hépatosplénique, le fluconazole a été efficace dans deux études,76,77, bien que les résultats doivent être interprétés avec prudence car la majorité des patients avaient reçu un traitement prolongé à l’amphotéricine B avant le début du traitement par le fluconazole et la granulocytopénie présente au début de la maladie avait disparu chez certains patients. Pour les patients atteints de candidose rénale ou de candidurie, le fluconazole, en raison de la forte concentration de médicament actif dans l’urine, est potentiellement utile15,26. Le fluconazole est préféré à la flucytosine, l’autre antifongique à taux d’excrétion élevé par les voies urinaires, car le premier est mieux toléré et moins susceptible d’être associé à l’émergence d’une résistance pendant le traitement. Enfin, le fluconazole a été préconisé comme alternative sûre et efficace à l’amphotéricine B pour le traitement de la maladie grave du candida chez les receveurs de greffes d’organes, en particulier ceux recevant de la cyclosporine78. L’itraconazole est actif en laboratoire contre la plupart des espèces de candida, mais l’efficacité clinique du traitement par l’itraconazole contre la candidémie et les différentes formes de candidose des organes profonds n’a pas été évaluée de manière adéquate.

Cryptococcose

La méningite cryptococcique est la forme la plus fréquente de méningite fongique chez les hôtes normaux et compromis. Pour les patients atteints de méningite cryptococcique qui n’ont pas le sida, l’association de l’amphotéricine B et de la flucytosine est le traitement de choix, sur la base des résultats de deux grands essais cliniques99,100. Le fluconazole seul a été utilisé pour traiter les patients immunocompétents atteints de cette maladie, mais les données des essais cliniques à l’appui de cette approche manquent. Avec la progression de l’épidémie de sida, la cryptococcose a pris une importance croissante en tant que maladie fongique opportuniste, survenant chez environ 5 à 10% des personnes infectées par le hiv101. Il y a moins d’accord sur le traitement primaire optimal pour les personnes infectées par le VIH atteintes de méningite cryptococcique. La flucytosine peut présenter un potentiel accru de suppression de la moelle osseuse,101 et le traitement conventionnel par une combinaison d’amphotéricine B et de flucytosine ne doit être utilisé que si les concentrations plasmatiques de flucytosine sont surveillées102,103.

Le fluconazole est le plus attrayant des azoles pour le traitement de la méningite cryptococcique en raison de son excellente pénétration dans le liquide céphalo-rachidien. Les résultats d’un essai récent chez des patients atteints du SIDA ont montré que le fluconazole et l’amphotéricine B étaient tout aussi efficaces que la thérapie primaire85. Le taux de mortalité chez les patients à haut risque, défini comme ceux ayant un état mental anormal, un titre d’antigène cryptococcique du liquide céphalo-rachidien supérieur à 1: 1024 et un nombre de globules blancs du liquide céphalo-rachidien inférieur à 20 cellules par millimètre cube, était significativement plus élevé que chez les patients à faible risque, quel que soit le schéma thérapeutique utilisé. Bien qu’il y ait eu plus de décès précoces et une stérilisation moins rapide du liquide céphalo-rachidien chez les patients ayant reçu du fluconazole, ces résultats indiquent que le fluconazole est une alternative efficace à l’amphotéricine B comme traitement primaire de la méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA, en particulier ceux à faible risque. D’autres approches de thérapie primaire chez les patients atteints du sida ont été préconisées, notamment l’utilisation de doses plus élevées de fluconazole,86 une combinaison de flucytosine et de fluconazole,104 et d’itraconazole uniquement 87,88. Malgré les faibles concentrations mesurables d’itraconazole dans le liquide céphalo-rachidien, des données limitées indiquent que l’efficacité de l’itraconazole est similaire à celle du fluconazole dans la méningite cryptococcique associée au SIDA, en partie en raison de la lipophilie élevée de l’itraconazole14,87,88. Dans le but d’améliorer encore les résultats du traitement primaire de la méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA, le Groupe d’étude sur les mycoses de l’Institut National des allergies et des Maladies infectieuses et le Groupe des essais cliniques sur le SIDA mènent un essai comprenant une phase d’induction de deux semaines avec de l’amphotéricine B seule ou de l’amphotéricine B et de la flucytosine, suivie d’une phase de consolidation de huit semaines avec du fluconazole ou de l’itraconazole.

Tous les patients atteints du sida qui ont eu une méningite cryptococcique nécessitent un traitement d’entretien à vie pour prévenir une rechute après la réussite du traitement primaire101. Deux schémas thérapeutiques d’entretien ont été largement utilisés et consistent en l’amphotéricine B par voie intraveineuse, à une dose d’environ 1,0 mg par kilogramme de poids corporel par semaine, et le fluconazole par voie orale, à une dose de 200 mg par jour. Dans une étude multicentrique récente menée chez des patients présentant des cultures de liquide céphalo-rachidien négatives après un traitement primaire, le fluconazole était supérieur à l’amphotéricine B, comme en témoigne l’apparition de moins de rechutes et de moins d’événements indésirables 45. La valeur du fluconazole pour le traitement d’entretien à long terme a également été démontrée par les résultats d’un essai en double aveugle contrôlé par placebo 89. En conséquence, tous les patients atteints du sida chez qui le traitement primaire de la méningite cryptococcique réussit devraient recevoir quotidiennement du fluconazole comme traitement d’entretien pour prévenir une rechute. Un vaste essai prospectif visant à déterminer l’efficacité de l’itraconazole en tant que traitement d’entretien est en cours.

Les médicaments azolés sont également utilisés à titre prophylactique chez les personnes infectées par le VIH afin de prévenir un premier épisode de maladie fongique disséminée. Par exemple, Nightingale et al. a rapporté que seulement 4 infections (1 cas de cryptococcose et 3 cas d’histoplasmose) se sont développées parmi 329 patients ayant reçu du fluconazole à une dose de 100 mg par jour au cours d’un total de 145 années-patients, contre 20 infections (16 cas de cryptococcose et 4 cas d’histoplasmose) dans un groupe de 337 témoins historiques suivis pendant 157 années-patients105. Ces résultats bénéfiques de la prophylaxie devraient être corroborés par d’autres études avant que cette approche ne soit largement adoptée.

Mycoses endémiques (Blastomycose, Coccidioïdomycose et Histoplasmose)

Depuis l’introduction du kétoconazole en 1981, les azoles antifongiques jouent un rôle de plus en plus important dans le traitement des mycoses endémiques. Bien que l’amphotéricine B et un azole n’aient pas été comparés directement chez des patients atteints de blastomycose, d’histoplasmose ou de coccidioïdomycose, les azoles sont des alternatives efficaces à l’amphotéricine B, en particulier en tant que traitement des formes les plus courantes et indolentes de ces maladies. Pour la blastomycose, le kétoconazole, à une dose de 400 à 800 mg par jour, est efficace chez 70 à 100% des patients, 46, 69 et l’itraconazole, à une dose de 200 à 400 mg par jour, est efficace chez 90 à 95%70. En comparaison, les taux de guérison chez les patients traités par l’amphotéricine B varient de 66 à 93%46. Des données limitées indiquent que le fluconazole, à une dose quotidienne allant jusqu’à 200 mg, est moins efficace contre la blastomycose que le kétoconazole ou l’itraconazole71. L’itraconazole est actuellement l’azole antifongique de choix pour la majorité des patients atteints de blastomycose car il est plus efficace et mieux toléré que le kétoconazole.

La disponibilité des azoles antifongiques a modifié les perspectives de prise en charge de la coccidioïdomycose, longtemps considérée comme l’une des mycoses systémiques les plus réfractaires au traitement. L’amphotéricine B et le miconazole, le premier azole utilisé pour traiter cette maladie, doivent être administrés par voie intraveineuse à des doses totales élevées pendant des périodes prolongées et ont tous deux des effets toxiques considérables (tableau 3). Les nouveaux azoles offrent les avantages de l’administration orale et une meilleure tolérance par les patients features caractéristiques particulièrement attrayantes pour les patients atteints de coccidioïdomycose, chez lesquels le traitement est souvent poursuivi pendant des années et parfois à vie. Pour la plupart des patients atteints de diverses formes de coccidioïdomycose non méningale, le traitement par azole oral a supplanté le traitement par amphotéricine B ou miconazole intraveineux. L’itraconazole et le kétoconazole sont tous deux efficaces, mais le premier est mieux toléré79,80. Le fluconazole semble également efficace chez ce groupe de patients81,82. Plus important encore, les résultats d’un essai clinique récemment achevé démontrent que le fluconazole est un traitement efficace et bien toléré de la méningite coccidioïdienne,83 une forme de coccidioïdomycose particulièrement difficile à traiter. Jusqu’à récemment, la méningite coccidioïdale nécessitait des cours prolongés d’amphotéricine B administrée par voie intrathécale, qui sont associés à une incidence élevée d’effets secondaires et de complications, y compris la méningite bactérienne. L’itraconazole peut également jouer un rôle dans le traitement de la méningite coccidioïdienne 84, mais les preuves à l’appui des grands essais cliniques ne sont pas encore disponibles.

Avant l’avènement des azoles, l’amphotéricine B était le traitement de choix pour les patients atteints d’histoplasmose, avec des taux de réponse clinique allant de 57 à 100% chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique et de 71 à 88% chez les patients atteints de maladie disséminée46. Le kétoconazole et l’itraconazole sont des alternatives efficaces à l’amphotéricine B dans les deux formes d’histoplasmose46,70,90. L’histoplasmose disséminée, qui met le plus souvent la vie en danger, est une infection opportuniste de plus en plus reconnue chez les personnes infectées par le VIH. L’itraconazole, mais pas le kétoconazole, est efficace chez les patients atteints d’histoplasmose associée au SIDA 93. Administré en traitement primaire à une dose de charge de 600 mg par jour pendant trois jours, suivie d’une dose quotidienne de 400 mg, l’itraconazole s’est avéré efficace chez 50 des 59 patients atteints du sida (85 %) présentant une histoplasmose disséminée indolente et non mortelle 91. Dans un autre groupe de 47 patients atteints du sida suivis pendant une médiane de 109 semaines, un traitement d’entretien par itraconazole, à la dose de 200 mg par jour, a empêché la rechute en 4092. Le rôle du fluconazole chez les patients atteints du sida et ceux sans sida qui ont une histoplasmose est actuellement à l’étude; des doses quotidiennes de 400 mg ou plus semblent nécessaires pour un résultat positif. Pour la majorité des patients sans sida qui ont des formes chroniques et indolentes d’histoplasmose, le kétoconazole et l’itraconazole sont très efficaces. Bien que l’itraconazole soit mieux toléré, il est plus cher. Pour la plupart des patients atteints du sida et de l’histoplasmose, l’itraconazole est le médicament de choix pour le traitement primaire et d’entretien. Pour les patients gravement malades avec ou sans sida qui ont une histoplasmose disséminée, l’amphotéricine B est le traitement initial préféré.

Aspergillose

Les hôtes compromis à haut risque, tels que les greffés d’organes et les patients atteints du sida, peuvent présenter une aspergillose invasive, impliquant généralement les poumons, les sinus, la peau et le système nerveux central. Les taux d’échec du traitement chez les patients traités par l’amphotéricine B seule ou en association avec la rifampine ou la flucytosine sont très variables (de 13 à 100 %); les taux les plus faibles sont observés chez les patients chez lesquels l’infection a été identifiée tôt et le traitement par l’amphotéricine B a été initié rapidement et chez les patients qui se remettent de leur état immunodéprimé106,107. Sur la base d’études chez l’animal, l’itraconazole est le plus efficace des antifongiques azolés pour le traitement de l’aspergillose invasife16,33,34. Des essais non comparatifs suggèrent que l’efficacité de l’itraconazole est similaire à celle de l’amphotéricine B, 67, 68 il a moins d’effets toxiques que l’amphotéricine B par voie intraveineuse et peut être administré pendant une période prolongée aux patients ambulatoires. Un essai comparatif de l’itraconazole et de l’amphotéricine B chez des patients atteints d’aspergillose invasive a été lancé. L’itraconazole peut également jouer un rôle dans le traitement de l’aspergillose bronchopulmonaire allergique corticostéroïde-dépendante108. Les données disponibles ne justifient pas l’utilisation du fluconazole comme traitement de l’aspergillose16,33,34,77.

Prophylaxie antifongique chez les patients atteints de neutropénie

Les médicaments antifongiques sont de plus en plus utilisés pour prévenir les maladies fongiques systémiques chez les patients atteints de neutropénie. En raison de l’absence d’une formulation normalisée d’amphotéricine B par voie orale et de la diminution de l’absorption et de l’efficacité du kétoconazole chez des hôtes compromis,109-111 des études récentes de prophylaxie antifongique se sont concentrées sur le miconazole, 112 l’itraconazole, 111, 113 et surtout le fluconazole114-117. Chez les receveurs de greffes de moelle osseuse, le fluconazole, à une dose de 400 mg par jour, a réduit la fréquence de colonisation par la plupart des champignons, la fréquence des maladies fongiques systémiques et les décès liés aux fongiques116,117, alors que chez les patients atteints de leucémie aiguë, la même dose de fluconazole n’a pas diminué la fréquence des maladies fongiques invasives, ni réduit l’utilisation empirique de l’amphotéricine B, ni diminué le taux de mortalité115. De plus, l’utilisation du fluconazole comme agent prophylactique peut augmenter la probabilité d’émergence de C. krusei en tant qu’agent pathogène fongique systémique; cette espèce de candida relativement peu commune est connue pour être nativement résistante aux azoles. Dans une revue rétrospective, Wingard et ses collègues ont rapporté que la fréquence de l’infection à C. krusei chez 84 patients traités au fluconazole était sept fois plus élevée que chez 335 patients qui n’avaient pas reçu de fluconazole (P = 0,002) et que la fréquence de colonisation par C. krusei était deux fois plus élevée dans le groupe traité au fluconazole31. De plus, le fluconazole n’est pas efficace chez les patients atteints de C. krusei fungemia118. D’autres champignons nativement résistants tels que les espèces aspergillus, mucorales, fusarium et T. glabrata peuvent également apparaître comme des agents pathogènes importants chez les patients recevant un traitement prophylactique au fluconazole.

Résumé

Les médicaments azolés oraux – le kétoconazole, le fluconazole et l’itraconazole – représentent une avancée majeure dans le traitement antifongique systémique. Parmi les trois, le fluconazole a le profil pharmacologique le plus attrayant, y compris la capacité de produire des concentrations élevées de médicament actif dans le liquide céphalo-rachidien et l’urine. Le kétoconazole, le premier azole oral à être introduit, est moins bien toléré que le fluconazole ou l’itraconazole et est associé à des effets toxiques plus importants sur le plan clinique, notamment l’hépatite et l’inhibition de la synthèse des hormones stéroïdes. Cependant, le kétoconazole est moins cher que le fluconazole et l’itraconazole – une considération particulièrement importante pour les patients recevant un traitement à long terme. Les trois médicaments sont des alternatives efficaces à l’amphotéricine B et à la flucytosine en tant que traitement de certaines mycoses systémiques. Le kétoconazole et l’itraconazole sont efficaces chez les patients atteints des formes chroniques et indolentes des mycoses endémiques, y compris la blastomycose, la coccidioïdomycose et l’histoplasmose; l’itraconazole est également efficace chez les patients atteints de sporotrichose. Le fluconazole est utile dans les formes courantes de méningite fongique, à savoir la méningite coccidioïdale et cryptococcique. En outre, le fluconazole est efficace pour certains patients atteints de syndromes graves de candida tels que la candidémie, et l’itraconazole est le plus efficace des azoles pour le traitement de l’aspergillose.

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