Candidiasis

a candida fajok által okozott számos klinikai szindróma közül csak a candidemiát és a mély szervi candidiasis kiválasztott formáit veszik figyelembe. A candidemia kezelése ellentmondásos, de a magas halálozási arány és a hematogén terjesztés gyakorisága a főbb szervekbe erősen vitatja, hogy a jóindulatú vagy átmeneti candidemia fogalmát el kell hagyni62-66. Minden candidémiában szenvedő betegnek, függetlenül annak forrásától vagy időtartamától, gombaellenes kezelést kell kapnia65,66. A megoldatlan kérdések középpontjában az áll, hogy melyik gyógyszert kell adni, milyen adagban és mennyi ideig.

az amfotericin B a választott kezelés, de a jelenlegi irányelvek nagyrészt empirikusak63,66. A katéterrel kapcsolatos candidémiában szenvedő betegek többségénél az idegen test eltávolítása szükséges a cure63,65,66 hatásához. Az amfotericin B dózisának a beteg immunállapotán, a fertőzés valószínűségét növelő tényezők jelenlétén, a candidemia időtartamán, valamint a szövődmények jelenlétén vagy hiányán kell alapulnia. A candida fajok okozta szeptikus sokk szindrómában, a tartós candidémiában (bármi is legyen az oka) vagy a csontokat, májat, lépet, központi idegrendszert vagy szívbillentyűket érintő metasztatikus candidiasisban szenvedő betegeknél az amfotericin B és a flucitozin kombinációja szinergikus hatást fejthet ki, és ezáltal javíthatja az eredményt6.

5.táblázat.5.táblázat. Az orális azolok hatékonysága a gyakori szisztémás gombás betegségek kezelésében.

a közelmúltig az orális azolok szerepe a candidemia vagy a disszeminált candidiasis kezelésében nem volt meghatározva (5.táblázat). Mivel bármely azol értéke a candidaemia vagy a mély szervi candidiasis elsődleges vagy kezdeti kezelésében bizonytalan volt, 72-74 1990-ben megkezdték az amfotericin B és a flukonazol összehasonlító vizsgálatát candidaemiában szenvedő, de neutropeniában nem szenvedő betegeknél66. Ez a nemrégiben befejezett vizsgálat az amfotericin B hatékonyságának első prospektív összehasonlítása egy gombaellenes azoléval életveszélyes candida-szindróma kezelésében. Az előzetes eredmények arra utalnak, hogy a flukonazol és az amfotericin B ugyanolyan hatékony, mint a candidaemia (elsősorban katéterrel összefüggő fertőzés) kezelése neutropeniában nem szenvedő betegeknél75.

azol terápiát a mély szervi candidiasis egyéb formáira, például candida endophthalmitisre, hepatosplenicus betegségre és vesebetegségre alkalmazták. A jelenlegi adatok, elsősorban az állatkísérletek eredményei, 98 nem támasztják alá az azolok alkalmazását az amfotericin B helyett candida endophthalmitis esetén. Hepatosplenicus candidiasisban szenvedő betegeknél a flukonazol két vizsgálatban (76, 77) hatékonynak bizonyult,bár az eredményeket óvatosan kell értelmezni, mivel a betegek többsége a flukonazol-kezelés megkezdése előtt hosszantartó amfotericin B-kezelésben részesült, és néhány betegnél a betegség kialakulásakor fennálló granulocytopenia megszűnt. Vese candidiasisban vagy candiduriában szenvedő betegeknél a flukonazol a vizeletben lévő aktív hatóanyag magas koncentrációja miatt potenciálisan hasznos15,26. A flukonazolt előnyben részesítik a flucitozinnal szemben, a másik gombaellenes szerrel szemben, amelynek nagy a húgyúti kiválasztódása, mivel az előbbi jobban tolerálható, és kevésbé valószínű, hogy a terápia során rezisztencia kialakulásával jár. Végül a flukonazolt az amfotericin B biztonságos és hatékony alternatívájaként javasolták a súlyos candida-betegség kezelésében szervátültetésen átesett betegeknél, különösen a ciklosporint kapókban78. Az itrakonazol a laboratóriumban aktív a legtöbb candida faj ellen, de az itrakonazol terápia klinikai hatékonyságát candidémia és a mély szervi candidiasis különböző formái tekintetében nem értékelték megfelelően.

Cryptococcosis

a Cryptococcus meningitis a gombás meningitis leggyakoribb formája mind a normál, mind a veszélyeztetett gazdaszervezetekben. A Cryptococcus meningitisben szenvedő betegek esetében, akik nem rendelkeznek AIDS-szel, az amfotericin B és a flucitozin kombinációja a választott kezelés,két nagy klinikai vizsgálat eredményei alapján99, 100. A flukonazolt önmagában alkalmazták immunkompetens betegek kezelésére ebben a betegségben, de klinikai vizsgálatok adatai ennek alátámasztására megközelítés hiányoznak. Az AIDS-járvány előrehaladtával a kriptokokkózis egyre nagyobb jelentőséget tulajdonított opportunista gombás betegségnek, amely a HIV-fertőzött személyek körülbelül 5-10% – ában fordul elő101. Kevesebb egyetértés van a kriptokokkusz meningitisben szenvedő HIV-fertőzöttek optimális elsődleges terápiájáról. A flucitozin fokozott csontvelő-szuppressziós potenciállal rendelkezhet, 101 és az amfotericin B és a flucitozin kombinációjával végzett hagyományos kezelés csak akkor alkalmazható,ha a plazma flucitozin koncentrációját monitorozzák.102, 103.

a flukonazol az azolok közül a legvonzóbb a Cryptococcus meningitis kezelésére, mivel kiválóan behatol a cerebrospinális folyadékba. Egy nemrégiben AIDS-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a flukonazol és az amfotericin B ugyanolyan hatékony volt, mint az elsődleges terápia85. A magas kockázatú betegek halálozási aránya, a rendellenes mentális állapotú, a cerebrospinális folyadék cryptococcus antigén titere több mint 1:1024, a cerebrospinális folyadék fehérvérsejtszáma pedig 20 sejt / köbmilliméter alatt volt, szignifikánsan magasabb volt, mint az alacsony kockázatú betegeknél, függetlenül az alkalmazott kezelési rendtől. Bár a flukonazolt kapó betegeknél több korai haláleset és a cerebrospinális folyadék kevésbé gyors sterilizálása történt, ezek az eredmények azt mutatják, hogy a flukonazol hatékony alternatívája az amfotericin B-nek, mint az AIDS-ben szenvedő betegek kriptokokkuszos meningitisének elsődleges terápiája, különösen az alacsony kockázatú betegeknél. Az AIDS-ben szenvedő betegek elsődleges terápiájának egyéb megközelítéseit támogatták, beleértve a flukonazol nagyobb dózisainak alkalmazását, 86 a flucitozin és a flukonazol kombinációja, 104 és itrakonazol egyedül87, 88. Az itrakonazol alacsony mérhető koncentrációja ellenére a cerebrospinális folyadékban korlátozott adatok azt mutatják, hogy az itrakonazol hatékonysága hasonló a FLUKONAZOLÉHOZ az AIDS-hez társuló cryptococcus meningitisben,részben az itrakonazol magas lipofilitása miatt14,87, 88. Az AIDS-ben szenvedő betegek cryptococcus meningitisének elsődleges terápiájának további javítása érdekében a Nemzeti allergia és fertőző betegségek mycoses kutatócsoportja és az AIDS klinikai vizsgálatok csoportja egy kéthetes indukciós fázisból áll, amely önmagában amfotericin B-vel vagy amfotericin B-vel és flucitozinnal történik, majd egy nyolchetes konszolidációs fázis flukonazollal vagy itrakonazollal.

minden AIDS-ben szenvedő beteg, akinek kriptokokkusz agyhártyagyulladása volt, egész életen át tartó fenntartó terápiát igényel a visszaesés megelőzése érdekében az elsődleges terápia sikeres befejezése után101. A fenntartó terápia két kezelési rendjét széles körben alkalmazták, amelyek intravénás amfotericin B-ből állnak, hetente körülbelül 1, 0 mg / testtömeg-kilogramm dózisban, valamint orális flukonazolból, napi 200 mg-os dózisban. Egy nemrégiben végzett multicentrikus vizsgálatban, amelyben az elsődleges terápia után negatív cerebrospinális folyadékkultúrákkal rendelkező betegek vettek részt, a flukonazol jobb volt az amfotericin B-nél, amint azt a kevesebb relapszus és kevesebb mellékhatás előfordulása is bizonyítja45. A flukonazol értékét a hosszú távú fenntartó terápiában egy placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat eredményei89 is igazolták. Ennek megfelelően minden olyan AIDS-ben szenvedő betegnek, akiknél a Cryptococcus meningitis elsődleges terápiája sikeres, napi flukonazolt kell kapnia fenntartó terápiaként a visszaesés megelőzése érdekében. Nagy prospektív vizsgálat az itrakonazol fenntartó terápiaként való hatékonyságának meghatározására folyamatban van.

azol gyógyszereket profilaktikusan is alkalmazzák HIV-fertőzött személyeknél annak érdekében, hogy megakadályozzák a disszeminált gombás betegség első epizódját. Például Nightingale et al. beszámoltak arról, hogy csak 4 fertőzés (1 eset cryptococcosis és 3 eset histoplasmosis) alakult ki 329 beteg között, akik napi 100 mg flukonazolt kaptak összesen 145 betegév alatt, szemben a 20 fertőzéssel (16 eset cryptococcosis és 4 eset histoplasmosis) egy 337 történelmi kontrollból álló csoportban, amelyet 157 betegéven keresztül követtek 105. A profilaxis ezen előnyös eredményeit más tanulmányokkal is meg kell erősíteni, mielőtt ezt a megközelítést széles körben elfogadják.

endemikus mycosisok (Blastomycosis, Coccidioidomycosis és Histoplasmosis)

a ketokonazol 1981-es bevezetése óta a gombaellenes azolok egyre fontosabb szerepet játszanak az endemikus mycosisok kezelésében. Bár az amfotericin B-t és az azolt nem hasonlították össze közvetlenül blastomycosisban, hisztoplazmózisban vagy kokcidioidomikózisban szenvedő betegeknél, az azolok hatékony alternatívái az amfotericin B-nek, különösen ezen betegségek gyakoribb, indolens formáinak terápiájaként. Blastomycosis esetén a ketokonazol napi 400-800 mg dózisban a betegek 70-100% – ában,46-69% – ában,az itrakonazol pedig napi 200-400 mg-os dózisban 90-95% – ban hatékony70. Összehasonlításképpen, az amfotericin B-vel kezelt betegek gyógyulási aránya 66-93 százalék46. Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a flukonazol napi 200 mg-ig terjedő dózisa kevésbé hatékony a blastomycosisban, mint a ketokonazol vagy az itrakonazol71. Az itrakonazol jelenleg a blastomycosisban szenvedő betegek többségének választott gombaellenes azol, mivel hatékonyabb és jobban tolerálható, mint a ketokonazol.

a gombaellenes azolok elérhetősége megváltoztatta a coccidioidomycosis kezelésének kilátásait, amelyet régóta a szisztémás mikózisok egyik leginkább refrakter terápiájának tartanak. Mind az amfotericin B-t, mind a mikonazolt, az első azolt, amelyet e betegség kezelésére alkalmaznak, intravénásan, nagy összdózisban, hosszabb ideig kell alkalmazni, és mindkettőnek jelentős toxikus hatása van (3.táblázat). Az újabb azolok az orális adagolás előnyeit és a betegek jobb toleranciáját kínálják – olyan tulajdonságok, amelyek különösen vonzóak a coccidioidomycosisban szenvedő betegek számára, akiknél a kezelést gyakran évekig, néha egész életen át folytatják. A legtöbb nem-meningeális kokcidioidomikózisban szenvedő beteg esetében az orális azol-terápia felváltotta az intravénás amfotericin B vagy mikonazol kezelést. Mind az itrakonazol, mind a ketokonazol hatékony,de az előbbi jobban tolerálható79, 80. A flukonazol szintén hatékonynak tűnik ebben a betegcsoportban81, 82. A legfontosabb, hogy egy nemrégiben befejezett klinikai vizsgálat eredményei azt mutatják,hogy a flukonazol hatékony és jól tolerálható terápia a kokcidioidális meningitisre, 83 a kokcidioidomikózis egy olyan formájára, amelyet különösen nehéz kezelni. Egészen a közelmúltig a kokcidioidális meningitis hosszabb ideig tartó intratekálisan alkalmazott amfotericin B kezelést igényelt, amely a mellékhatások és szövődmények magas előfordulásával jár, beleértve a bakteriális meningitist is. Az itrakonazolnak szerepe lehet A kokcidioidális meningitis kezelésében is, 84 de a nagy klinikai vizsgálatokból származó támogató bizonyítékok még nem állnak rendelkezésre.

az azolok megjelenése előtt az amfotericin B volt a választott kezelés a hisztoplazmózisban szenvedő betegeknél, a klinikai válaszarány a krónikus tüdőbetegségben szenvedő betegeknél 57-100%, a disszeminált betegségben szenvedő betegeknél pedig 71-88% volt46. Mind a ketokonazol,mind az itrakonazol hatékony alternatívája az amfotericin B-nek a hisztoplazmózis mindkét formájában46,70, 90. A disszeminált hisztoplazmózis, amely gyakrabban életveszélyes, egyre inkább elismert opportunista fertőzés a HIV-fertőzött személyekben. Az itrakonazol, de a ketokonazol nem, hatásos AIDS-hez társuló hisztoplazmózisban szenvedő betegeknél93. Ha az itrakonazol elsődleges terápiaként napi 600 mg telítő adagban, három napig, majd napi 400 mg-os adagban került beadásra, 50-ben volt hatásos az AIDS-ben szenvedő 59 beteg közül (85%), akik indolens, nem életveszélyes disszeminált hisztoplazmózisban szenvedtek91. Egy másik, 47 AIDS-es betegből álló csoportban, akiket medián 109 héten keresztül követtek, az itrakonazol fenntartó terápiája napi 200 mg-os dózisban megakadályozta a visszaesést 4092-ben. A flukonazol szerepe az AIDS-ben szenvedő betegeknél és az AIDS-ben szenvedő betegeknél, akik hisztoplazmózisban szenvednek, jelenleg vizsgálat alatt áll; a 400 mg-os vagy annál magasabb napi dózisok szükségesek a sikeres kimenetel érdekében. Az AIDS-ben szenvedő betegek többségénél, akiknek krónikus, indolens hisztoplazmózisa van, mind a ketokonazol, mind az itrakonazol rendkívül hatékony. Bár az itrakonazol jobban tolerálható, drágább. A legtöbb AIDS-ben és hisztoplazmózisban szenvedő beteg esetében az itrakonazol a választott gyógyszer mind az elsődleges, mind a fenntartó terápiában. Súlyos betegek esetén AIDS-szel vagy anélkül, akik hisztoplazmózist terjesztettek, az amfotericin B az előnyben részesített kezdeti kezelés.

Aspergillosis

a magas kockázatú veszélyeztetett gazdaszervezetek, mint például a szervátültetésen átesett betegek és az AIDS-ben szenvedő betegek, invazív aspergillosisban szenvedhetnek, amely jellemzően a tüdőt, a szinuszokat, a bőrt és a központi idegrendszert érinti. A kezelés sikertelenségének aránya az önmagában vagy rifampinnal vagy flucitozinnal kombinált amfotericin B-vel kezelt betegek között nagyon változó (13-100%); az alacsonyabb arány azoknál a betegeknél fordul elő,akiknél a fertőzést Korán azonosították, és az amfotericin B-kezelést azonnal megkezdték, valamint azoknál a betegeknél, akik immunhiányos állapotukból felépülnek.106, 107. Az állatokon végzett vizsgálatok alapján az itrakonazol az azol gombaellenes szerek közül a leghatékonyabb az invazív aspergillosis kezelésére16, 33, 34. A nem összehasonlító vizsgálatok arra utalnak,hogy az itrakonazol hatékonysága hasonló az amfotericin B,67, 68 hatásosságához, kevesebb toxikus hatása van, mint az intravénás amfotericin B-nek, és hosszabb ideig alkalmazható járóbetegeknek. Invazív aspergillosisban szenvedő betegeken itrakonazollal és amfotericin B-vel összehasonlító vizsgálatot indítottak. Az itrakonazolnak szerepe lehet a kortikoszteroid-függő allergiás bronchopulmonalis aspergillosis kezelésében108. A rendelkezésre álló adatok nem igazolják a flukonazol alkalmazását aspergillosis kezelésére16,33,34,77.

gombaellenes profilaxis neutropeniában szenvedő betegeknél

a gombaellenes gyógyszereket egyre inkább használják a neutropeniában szenvedő betegek szisztémás gombás betegségének megelőzésére. Az orális amfotericin B standardizált formulájának hiánya, valamint a ketokonazol csökkent felszívódása és hatékonysága veszélyeztetett gazdaszervezetekben,109-111 a gombaellenes profilaxis legújabb tanulmányai a mikonazolra,112 itrakonazolra,111-re,113-ra és különösen a flukonazolra összpontosítottak.114-117. Csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél a flukonazol napi 400 mg-os dózisban csökkentette a legtöbb gomba kolonizációjának gyakoriságát, a szisztémás gombás betegségek gyakoriságát és a gombákkal kapcsolatos haláleseteket,116,117 míg akut leukémiában szenvedő betegeknél a flukonazol azonos dózisa nem csökkentette az invazív gombás betegségek gyakoriságát, csökkentette az amfotericin B empirikus alkalmazását, vagy csökkentette a halálozási arányt115. Ezenkívül a flukonazol profilaktikus szerként történő alkalmazása növelheti a C. krusei szisztémás gombás kórokozóként való megjelenésének valószínűségét; ez a viszonylag ritka candida faj ismert, hogy natív módon rezisztens az azolokkal szemben. Egy retrospektív felülvizsgálat során Wingard és munkatársai arról számoltak be, hogy a C. krusei fertőzés gyakorisága a flukonazollal kezelt 84 beteg között hétszer magasabb volt, mint a flukonazolt nem kapó 335 beteg között (P = 0,002), és hogy a C. krusei kolonizációjának gyakorisága kétszer olyan magas volt a flukonazollal kezelt csoportban31. Ezenkívül a flukonazol nem hatékony a C. krusei fungemia118-ban szenvedő betegeknél. Más natív rezisztens gombák, mint például az aspergillus fajok, a mucorales, a fusarium fajok és a T. glabrata szintén fontos kórokozóként jelenhetnek meg a flukonazollal profilaktikus kezelésben részesülő betegeknél.

összefoglaló

az orális azol gyógyszerek-ketokonazol, flukonazol és itrakonazol-jelentős előrelépést jelentenek a szisztémás gombaellenes terápiában. A három közül a flukonazol rendelkezik a legvonzóbb farmakológiai profillal, beleértve az aktív hatóanyag magas koncentrációjának előállítását a cerebrospinális folyadékban és a vizeletben. A ketokonazol, az első szájon át alkalmazott azol, kevésbé jól tolerálható, mint a flukonazol vagy az itrakonazol, és klinikailag fontosabb toxikus hatásokkal jár, beleértve a hepatitist és a szteroid hormonszintézis gátlását. A ketokonazol azonban olcsóbb, mint a flukonazol és az itrakonazol-ez különösen fontos szempont a hosszú távú terápiában részesülő betegeknél. Mindhárom gyógyszer hatékony alternatívája az amfotericin B-nek és a flucitozinnak a kiválasztott szisztémás mycosisok terápiájaként. A ketokonazol és az itrakonazol hatásos az endémiás mycosis krónikus, indolens formáiban szenvedő betegeknél, beleértve a blastomycosisot, a coccidioidomycosisot és a histoplasmosist; az itrakonazol hatásos a sporotrichosisban szenvedő betegeknél is. A flukonazol hasznos a gombás meningitis gyakori formáiban – nevezetesen a kokcidioid és a Cryptococcus meningitisben. Ezenkívül a flukonazol hatásos olyan súlyos candida szindrómákban szenvedő betegeknél, mint a candidemia, az itrakonazol pedig a leghatékonyabb az azolok közül az aspergillosis kezelésében.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.