Candidosi

Tra le molte sindromi cliniche causate dalle specie di candida, saranno prese in considerazione solo la candidemia e le forme selezionate di candidosi degli organi profondi. La gestione della candidemia è controversa, ma l’alto tasso di mortalità e la frequenza della diffusione ematogena ai principali organi sostengono fortemente che il concetto di candidemia benigna o transitoria dovrebbe essere abbandonato62-66. Tutti i pazienti con candidemia, indipendentemente dalla sua fonte o durata, dovrebbero ricevere un trattamento antifungino65, 66. I problemi irrisolti si concentrano attorno a quale farmaco somministrare, a quale dose e per quanto tempo.

L’amfotericina B è il trattamento di scelta, ma le linee guida attuali sono in gran parte empiriche63,66. Per la maggior parte dei pazienti con candidemia correlata al catetere,è necessaria la rimozione del corpo estraneo per effettuare una cura63,65, 66. La dose di amfotericina B deve essere basata sullo stato immunitario del paziente, sulla presenza di fattori che aumentano la probabilità di infezione, sulla durata della candidemia e sulla presenza o assenza di complicanze. Per i pazienti con sindrome da shock settico dovuta a specie di candida, candidemia persistente (qualunque sia la causa) o candidosi metastatica che coinvolge ossa, fegato, milza, sistema nervoso centrale o valvole cardiache, la combinazione di amfotericina B e flucitosina può avere un effetto sinergico e quindi migliorare l’outcome6.

Tabella 5.Tabella 5. Efficacia degli azoli orali nel trattamento delle comuni malattie fungine sistemiche.

Fino a poco tempo fa, il ruolo degli azoli orali nel trattamento della candidemia o della candidosi disseminata non era delineato (Tabella 5). Poiché il valore di qualsiasi azolo per il trattamento primario o iniziale della candidemia o della candidosi degli organi profondi è stato incerto, 72-74 uno studio comparativo di amfotericina B e fluconazolo in pazienti con candidemia ma non neutropenia è stato avviato nel 199066. Questo studio recentemente completato rappresenta il primo confronto prospettico dell’efficacia di amfotericina B con quella di un azolo antifungino nel trattamento di una sindrome da candida pericolosa per la vita. I risultati preliminari suggeriscono che fluconazolo e amfotericina B sono ugualmente efficaci come terapia per la candidemia (principalmente infezione associata al catetere) in pazienti senza neutropenia75.

La terapia azolica è stata utilizzata per altre forme di candidosi di organi profondi, come l’endoftalmite da candida, la malattia epatosplenica e la malattia renale. I dati attuali, principalmente i risultati di studi su animali, 98 non supportano l’uso di azoli al posto dell’amfotericina B per l’endoftalmite da candida. Per i pazienti con hepatosplenic candidosi, fluconazole efficace in due studi,76,77, sebbene i risultati devono essere interpretati con cautela, poiché la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto una prolungata terapia con amfotericina B prima del trattamento con fluconazolo è stato avviato e la granulocitopenia presenti all’esordio della malattia si era risolta in alcuni pazienti. Per i pazienti con candidosi renale o candiduria, il fluconazolo, a causa dell’alta concentrazione di farmaco attivo nelle urine,è potenzialmente utile15, 26. Il fluconazolo è preferito rispetto alla flucitosina, l’altro farmaco antifungino con un alto tasso di escrezione da parte delle vie urinarie, perché il primo è meglio tollerato e meno probabile che sia associato all’emergere di resistenza durante la terapia. Infine, il fluconazolo è stato sostenuto come alternativa sicura ed efficace all’amfotericina B per il trattamento della grave malattia da candida nei pazienti sottoposti a trapianto di organi, in particolare quelli che ricevono ciclosporina78. L’itraconazolo è attivo in laboratorio contro la maggior parte delle specie di candida, ma l’efficacia clinica della terapia con itraconazolo per la candidemia e le varie forme di candidosi degli organi profondi non è stata adeguatamente valutata.

Criptococcosi

La meningite criptococcica è la forma più comune di meningite fungina negli ospiti normali e compromessi. Per i pazienti con meningite criptococcica che non hanno l’AIDS, la combinazione di amfotericina B e flucitosina è il trattamento di scelta,sulla base dei risultati di due grandi studi clinici99, 100. Il fluconazolo da solo è stato usato per trattare i pazienti immunocompetenti con questa malattia, ma i dati dagli studi clinici per sostenere questo approccio sono carenti. Con la progressione dell’epidemia di AIDS, la criptococcosi ha assunto un’importanza crescente come malattia fungina opportunistica, che si verifica in circa il 5-10% delle persone con infezione da HIV 101. C’è meno accordo sulla terapia primaria ottimale per le persone con infezione da HIV con meningite criptococcica. La flucitosina può avere un potenziale aumentato di soppressione del midollo osseo, 101 e il trattamento convenzionale con una combinazione di amfotericina B e flucitosina deve essere usato solo se le concentrazioni plasmatiche di flucitosina sono monitorate102,103.

Il fluconazolo è il più attraente degli azoli per il trattamento della meningite criptococcica a causa della sua eccellente penetrazione nel liquido cerebrospinale. I risultati di un recente studio condotto su pazienti affetti da AIDS hanno dimostrato che fluconazolo e amfotericina B erano ugualmente efficaci come terapia primaria85. Il tasso di mortalità tra i pazienti ad alto rischio, definiti come quelli con stato mentale anormale, un titolo di antigene criptococcico del liquido cerebrospinale superiore a 1:1024 e un numero di globuli bianchi del liquido cerebrospinale inferiore a 20 cellule per millimetro cubo, era significativamente più alto rispetto ai pazienti a basso rischio, indipendentemente dal regime di trattamento utilizzato. Sebbene ci siano stati più morti precoci e meno rapida sterilizzazione del liquido cerebrospinale nei pazienti trattati con fluconazolo, questi risultati indicano che il fluconazolo è un’alternativa efficace all’amfotericina B come terapia primaria per la meningite criptococcica nei pazienti con AIDS, specialmente quelli a basso rischio. Altri approcci alla terapia primaria in pazienti con AIDS sono stati sostenuti, compreso l’uso di dosi più elevate di fluconazolo,86 una combinazione di flucitosina e fluconazolo,104 e itraconazolo solo87,88. Nonostante le basse concentrazioni misurabili di itraconazolo nel liquido cerebrospinale, dati limitati indicano che l’efficacia di itraconazolo è simile a quella del fluconazolo nella meningite criptococcica associata all’AIDS, in parte a causa dell’elevata lipofilia di itraconazole14,87,88. Nel tentativo di migliorare ulteriormente il risultato della terapia primaria per la meningite criptococcica in pazienti con AIDS, l’Istituto Nazionale di Allergie e Malattie Infettive Micosi Gruppo di Studio e l’AIDS Clinical Trials Group svolgimento di una prova consistente in due settimane di induzione di fase con amfotericina B da solo o amfotericina B e flucitosina, seguita da una a otto settimane di fase di consolidamento con fluconazolo o itraconazolo.

Tutti i pazienti con AIDS che hanno avuto meningite criptococcica richiedono una terapia di mantenimento per tutta la vita per prevenire una ricaduta dopo il completamento con successo della terapia primaria101. Sono stati ampiamente utilizzati due regimi per la terapia di mantenimento e consistono in amfotericina B endovenosa, alla dose di circa 1,0 mg per chilogrammo di peso corporeo a settimana e fluconazolo orale, alla dose di 200 mg al giorno. In un recente studio multicentrico su pazienti che avevano colture di liquido cerebrospinale negativo dopo terapia primaria, il fluconazolo è stato superiore all’amfotericina B, come evidenziato dal verificarsi di un minor numero di recidive e di un minor numero di eventi avverati45. Il valore del fluconazolo per la terapia di mantenimento a lungo termine è stato ulteriormente dimostrato dai risultati di uno studio in doppio cieco controllato con placebo 89. Di conseguenza, tutti i pazienti con AIDS in cui la terapia primaria per la meningite criptococcica ha successo dovrebbero ricevere fluconazolo giornaliero come terapia di mantenimento per prevenire una ricaduta. È in corso un ampio studio prospettico per determinare l’efficacia di itraconazolo come terapia di mantenimento.

I farmaci azolici vengono anche utilizzati profilatticamente in persone con infezione da HIV nel tentativo di prevenire un primo episodio di malattia fungina disseminata. Ad esempio, Nightingale et al. ha riferito che solo il 4 infezioni (1 caso di criptococcosi e 3 casi di istoplasmosi) si è sviluppato tra 329 pazienti trattati con fluconazolo alla dose di 100 mg al giorno durante di un totale di 145 anni-paziente, rispetto al 20 infezioni (16 casi di criptococcosi e 4 casi di istoplasmosi) in un gruppo di 337 controlli storici seguita per 157 paziente-years105. Questi risultati benefici della profilassi dovrebbero essere corroborati da altri studi prima che questo approccio sia ampiamente adottato.

Micosi endemiche (Blastomicosi, coccidioidomicosi e istoplasmosi)

Dall’introduzione del ketoconazolo nel 1981, gli azoli antifungini hanno avuto un ruolo sempre più importante nel trattamento delle micosi endemiche. Sebbene amfotericina B e un azolo non siano stati confrontati direttamente in pazienti con blastomicosi, istoplasmosi o coccidioidomicosi, gli azoli sono alternative efficaci all’amfotericina B, specialmente come terapia per le forme più comuni e indolenti di queste malattie. Per la blastomicosi, il ketoconazolo, alla dose di 400-800 mg al giorno, è efficace nel 70-100% dei pazienti, 46, 69 e itraconazolo, alla dose di 200-400 mg al giorno, è efficace nel 90-95 percento70. In confronto, i tassi di cura nei pazienti trattati con amfotericina B vanno dal 66 al 93 percento 46. Dati limitati indicano che il fluconazolo, a una dose giornaliera fino a 200 mg, è meno efficace per la blastomicosi rispetto al ketoconazolo o all’itraconazole71. L’itraconazolo è attualmente l’azolo antifungino di scelta per la maggior parte dei pazienti con blastomicosi perché è più efficace e meglio tollerato del ketoconazolo.

La disponibilità degli azoli antifungini ha cambiato le prospettive per la gestione della coccidioidomicosi, a lungo considerata una delle più refrattarie delle micosi sistemiche alla terapia. Sia l’amfotericina B che il miconazolo, il primo azolo usato per trattare questa malattia, devono essere somministrati per via endovenosa in dosi totali elevate per periodi prolungati ed entrambi hanno notevoli effetti tossici (Tabella 3). Gli azoli più recenti offrono i vantaggi della somministrazione orale e una migliore tolleranza da parte dei pazienti-caratteristiche che sono particolarmente attraenti per i pazienti con coccidioidomicosi, nei quali il trattamento viene spesso continuato per anni e talvolta per tutta la vita. Per la maggior parte dei pazienti con varie forme di coccidioidomicosi non meningea, la terapia azolica orale ha soppiantato il trattamento con amfotericina B endovenosa o miconazolo. Sia itraconazolo che ketoconazolo sono efficaci,ma il primo è meglio tollerato79, 80. Fluconazolo sembra anche essere efficace in questo gruppo di pazienti81,82. Più importante, i risultati di uno studio clinico recentemente completato dimostrano che il fluconazolo è una terapia efficace e ben tollerata per la meningite coccidioidea, 83 una forma di coccidioidomicosi che è particolarmente difficile da trattare. Fino a poco tempo fa, la meningite coccidioidea richiedeva cicli prolungati di amfotericina B somministrata per via intratecale, che sono associati ad un’alta incidenza di effetti collaterali e complicanze, inclusa la meningite batterica. L’itraconazolo può anche avere un ruolo nel trattamento della meningite coccidioidale84,ma non sono ancora disponibili prove di supporto da ampi studi clinici.

Prima dell’avvento degli azoli, l’amfotericina B era il trattamento di scelta per i pazienti con istoplasmosi, con tassi di risposta clinica che andavano dal 57 al 100% nei pazienti con malattia polmonare cronica e dal 71 all ‘ 88% nei pazienti con malattia disseminata46. Sia il ketoconazolo che l’itraconazolo sono alternative efficaci all’amfotericina B in entrambe le forme di istoplasmosi46, 70, 90. L’istoplasmosi disseminata, che è più spesso pericolosa per la vita, è un’infezione opportunistica sempre più riconosciuta nelle persone con infezione da HIV. Itraconazolo, ma non ketoconazolo, è efficace nei pazienti con istoplasmosi associata all’AIDS 93. Quando somministrato come terapia primaria in una dose di carico di 600 mg al giorno per tre giorni, seguita da una dose giornaliera di 400 mg, itraconazolo è risultato efficace in 50 dei 59 pazienti affetti da AIDS (85%) con istoplasmosi disseminata indolente e non pericolosa per la vita91. In un altro gruppo di 47 pazienti con AIDS che sono stati seguiti per una mediana di 109 settimane, la terapia di mantenimento con itraconazolo, alla dose di 200 mg al giorno, ha prevenuto la ricaduta in 4092. Il ruolo del fluconazolo nei pazienti con AIDS e in quelli senza AIDS che hanno istoplasmosi è attualmente in fase di studio; dosi giornaliere di 400 mg o superiori sembrano necessarie per un esito positivo. Per la maggior parte dei pazienti senza AIDS che hanno le forme croniche e indolenti di istoplasmosi, sia il ketoconazolo che l’itraconazolo sono altamente efficaci. Sebbene l’itraconazolo sia meglio tollerato, è più costoso. Per la maggior parte dei pazienti con AIDS e istoplasmosi, itraconazolo è il farmaco di scelta sia per la terapia primaria che di mantenimento. Per i pazienti gravemente malati con o senza AIDS che hanno istoplasmosi disseminata, l’amfotericina B è il trattamento iniziale preferito.

Aspergillosi

Gli ospiti compromessi ad alto rischio, come i destinatari di trapianti di organi e i pazienti con AIDS, possono presentare aspergillosi invasiva, che in genere coinvolge i polmoni, i seni paranasali, la pelle e il sistema nervoso centrale. I tassi di fallimento del trattamento tra i pazienti trattati con amfotericina B, da solo o in combinazione con rifampicina o flucitosina sono molto variabili (13% a 100%); i tassi più bassi si trovano tra i pazienti in cui l’infezione è stata identificata all’inizio e amfotericina B la terapia è stata iniziata tempestivamente e tra i pazienti che guariscono da loro immunocompromessi state106,107. Sulla base di studi su animali, l’itraconazolo è il più efficace dei farmaci antifungini azolici per il trattamento dell’aspergillosi invasiva16,33,34. Studi non comparativi suggeriscono che l’efficacia di itraconazolo è simile a quella di amfotericina B,67,68 ha meno effetti tossici di amfotericina B per via endovenosa, e può essere somministrato per un periodo prolungato ai pazienti ambulatoriali. È stato avviato uno studio comparativo di itraconazolo e amfotericina B in pazienti con aspergillosi invasiva. L’itraconazolo può anche avere un ruolo nel trattamento dell’aspergillosi broncopolmonare allergica corticosteroid-dipendente108. I dati disponibili non giustificano l’uso di fluconazolo come terapia per aspergillosi16,33,34,77.

Profilassi antifungina in pazienti con neutropenia

I farmaci antifungini sono sempre più utilizzati per prevenire malattie fungine sistemiche in pazienti con neutropenia. A causa della mancanza di una formulazione standardizzata di amfotericina orale B e del ridotto assorbimento ed efficacia del ketoconazolo negli ospiti compromessi,109-111 recenti studi di profilassi antifungina si sono concentrati su miconazolo,112 itraconazolo,111,113 e soprattutto fluconazole114-117. Nei destinatari di trapianto di midollo osseo, fluconazole, alla dose di 400 mg al giorno, ha ridotto la frequenza di colonizzazione da parte la maggior parte dei funghi, la frequenza di malattie fungine sistemiche, di funghi e di decessi,116,117, mentre in pazienti con leucemia acuta, la stessa dose di fluconazolo non ha fatto diminuire la frequenza di malattie fungine invasive, ridurre l’uso empirico di amfotericina B, o diminuire la mortalità rate115. Inoltre, l’uso di fluconazolo come agente profilattico può aumentare la probabilità di insorgenza di C. krusei come patogeno fungino sistemico; questa specie relativamente rara di candida è nota per essere nativamente resistente agli azoli. In una revisione retrospettiva, Wingard e colleghi hanno riferito che la frequenza di C. krusei infezione tra 84 pazienti trattati con fluconazolo è stato sette volte superiore a quella tra 335 pazienti che non hanno ricevuto il fluconazolo (P = 0.002) e che la frequenza di colonizzazione da parte di C. krusei era due volte più elevato nel fluconazole trattati group31. Inoltre, il fluconazolo non è efficace nei pazienti con C. krusei fungemia118. Altri funghi nativamente resistenti quali le specie di aspergillus, mucorales, specie di fusarium e T. glabrata possono anche emergere come agenti patogeni importanti in pazienti che ricevono la terapia profilattica con fluconazolo.

Sommario

I farmaci azolici orali-ketoconazolo, fluconazolo e itraconazolo-rappresentano un importante progresso nella terapia antifungina sistemica. Tra i tre, il fluconazolo ha il profilo farmacologico più attraente, compresa la capacità di produrre alte concentrazioni di farmaco attivo nel liquido cerebrospinale e nelle urine. Il ketoconazolo, il primo azolo orale da introdurre, è meno ben tollerato del fluconazolo o dell’itraconazolo ed è associato ad effetti tossici più clinicamente importanti, tra cui l’epatite e l’inibizione della sintesi degli ormoni steroidei. Tuttavia, il ketoconazolo è meno costoso del fluconazolo e dell’itraconazolo an una considerazione particolarmente importante per i pazienti che ricevono una terapia a lungo termine. Tutti e tre i farmaci sono efficaci alternative all’amfotericina B e alla flucitosina come terapia per micosi sistemiche selezionate. Ketoconazolo e itraconazolo sono efficaci nei pazienti con forme croniche e indolenti delle micosi endemiche, tra cui blastomicosi, coccidioidomicosi e istoplasmosi; itraconazolo è efficace anche nei pazienti con sporotricosi. Fluconazolo è utile nelle forme comuni di meningite fungina-vale a dire, coccidioidal e meningite criptococcica. Inoltre, il fluconazolo è efficace per pazienti selezionati con gravi sindromi da candida come la candidemia e l’itraconazolo è il più efficace degli azoli per il trattamento dell’aspergillosi.

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