カンジダ症

カンジダ種によって引き起こされる多くの臨床症候群の中で、カンジダ血症および選択された形態の深部臓器カンジダ症のみが考慮される。 カンジダ血症の管理は議論の余地がありますが、高い死亡率と主要臓器への血行性播種の頻度は、良性または一過性のカンジダ血症の概念を放棄すべきであると強く主張しています62-66。 カンジダ血症のすべての患者は、その原因または期間にかかわらず、抗真菌治療を受けるべきである65,66。 未解決の問題は、どの薬をどの用量で、どのくらいの期間与えるかを中心にしています。

アンホテリシンBは選択された治療法であるが、現在のガイドラインは主に経験的である63,66。 カテーテル関連カンジダ血症を有する患者の大部分については、治療を行うために異物の除去が必要である63,65,66。 アンホテリシンBの用量は、患者の免疫状態、感染の可能性を高める因子の存在、カンジダ血症の持続時間、および合併症の有無に基づいていなければ カンジダ種による敗血症性ショック症候群、持続性カンジダ血症(原因が何であれ)、または骨、肝臓、脾臓、中枢神経系、または心臓弁を含む転移性カンジダ症の患者では、アンホテリシンBとフルシトシンの組み合わせは相乗効果を有し、それによって結果を改善する可能性がある6。

表5.表5. 一般的な全身性真菌性疾患の治療における経口アゾールの有効性。

最近まで、カンジダ血症または播種性カンジダ症の治療における経口アゾールの役割は描写されていなかった(表5)。 Candidemiaまたは深い器官のcandidiasisの第一次か最初の処置のためのあらゆるアゾールの価値が不確かであったので、72-74candidemiaしかしないneutropeniaの患者のamphotericin Bおよびfluconazoleの比較試験は199066 この最近完了された試験は生命にかかわるカンジダシンドロームの処置のantifungalアゾールのそれとのamphotericin Bの効力の最初の前向きの比較を表します。 予備的な結果は、フルコナゾールおよびアンホテリシンBが、好中球減少のない患者におけるカンジダ血症(主にカテーテル関連感染)の治療と同様に有効であることを示唆している75。

アゾール療法は、カンジダ眼内炎、肝脾疾患、腎疾患などの深部臓器カンジダ症の他の形態に使用されています。 現在のデータ、主に動物における研究の結果、98は、カンジダ眼内炎のためのアンホテリシンBの代わりにアゾールの使用を支持していない。 肝脾性カンジダ症の患者では、フルコナゾールは2つの研究で有効であったが、76、77フルコナゾールによる治療が開始され、発症時に存在する顆粒球減少症が一部の患者で解決された前に、患者の大部分が長期のアンホテリシンB療法を受けていたため、結果は慎重に解釈されるべきである。 腎カンジダ症またはカンジダ尿症の患者にとって、フルコナゾールは、尿中の活性薬物の濃度が高いため、潜在的に有用である15,26。 フルコナゾールは、尿路による排泄率が高い他の抗真菌薬であるフルシトシンよりも好ましく、前者は耐容性が高く、治療中の耐性の出現に関連する可 最後に、フルコナゾールは、臓器移植レシピエント、特にシクロスポリン78を受けている人における重篤なカンジダ症の治療のためのアンホテリシンBの安全で効果的な代替品として提唱されている。 イトラコナゾールは、ほとんどのカンジダ種に対して実験室で活性であるが、カンジダ血症および深部臓器カンジダ症の様々な形態に対するイトラコナゾール療法の臨床的有効性は十分に評価されていない。

クリプトコッカス症

クリプトコッカス性髄膜炎は、正常宿主と感染宿主の両方において真菌性髄膜炎の最も一般的な形態である。 AIDSを持たないクリプトコッカス性髄膜炎患者の場合、アンホテリシンBとフルシトシンの組み合わせは、二つの大きな臨床試験の結果に基づいて選択 単独でフルコナゾールがこの病気とimmunocompetent患者を扱うのに使用されていましたがこのアプローチを支える臨床試験からのデータは欠けています。 エイズの流行の進行に伴い、クリプトコッカス症は、HIV感染者の約5-10%に発生する日和見真菌病としての重要性が高まっている101。 クリプトコッカス性髄膜炎を有するHIV感染者のための最適な一次療法についてはあまり一致していない。 フルシトシンは骨髄抑制の可能性を高める可能性があり、101およびアンホテリシンBとフルシトシンの組み合わせによる従来の治療は、血漿フルシトシン濃度がモニターされている場合にのみ使用されるべきである102,103。

フルコナゾールは、脳脊髄液への優れた浸透のために、クリプトコッカス髄膜炎の治療のためのアゾールの中で最も魅力的である。 AIDS患者を対象とした最近の試験の結果は、フルコナゾールとアンホテリシンBが一次治療と同等に有効であることを示した85。 ハイリスク患者の死亡率は、異常な精神状態、1:1024以上の脳脊髄液クリプトコッカス抗原力価、および立方ミリメートル当たり20細胞以下の脳脊髄液白血球数を有するものとして定義され、使用される治療レジメンに関係なく、低リスク患者よりも有意に高かった。 フルコナゾールを投与した患者では早期死亡が多く,脳脊髄液の迅速な滅菌が少なかったが,フルコナゾールはAIDS患者,特に低リスク患者におけるクリプトコッカス髄膜炎の一次療法としてのアンホテリシンBの有効な代替であることを示した。 AIDS患者における一次療法への他のアプローチが提唱されており、高用量のフルコナゾールの使用、86フルシトシンとフルコナゾールの組み合わせ、104およびイトラコナゾール単独87,88を含む。 脳脊髄液中のイトラコナゾールの測定可能な濃度が低いにもかかわらず、限られたデータは、イトラコナゾールの有効性が部分的にイトラコナゾール14、87、88の高い親油性の結果として、AIDS関連クリプトコッカス髄膜炎におけるフルコナゾールの有効性に類似していることを示している。 エイズ患者におけるクリプトコッカス髄膜炎の一次治療の結果をさらに改善するために、国立アレルギー感染症研究所マイコーススタディグループとエイズ臨床試験グループは、アンホテリシンB単独またはアンホテリシンBおよびフルシトシンのいずれかを用いた二週間の誘導段階からなる試験を実施し、続いてフルコナゾールまたはイトラコナゾールのいずれかを用いた八週間の統合段階からなる試験を実施している。

クリプトコッカス髄膜炎を患っているすべてのAIDS患者は、一次治療が正常に完了した後の再発を防ぐために生涯維持療法を必要とする101。 維持療法のための二つのレジメンが広く使用されており、静脈内アンホテリシンB、週あたりの体重キログラム当たり約1.0mgの用量で、および経口フルコナゾール、一日あたり200mgの用量で構成されています。 一次治療後に脳脊髄液培養が陰性であった患者を対象とした最近の多施設研究では、フルコナゾールはアンホテリシンBよりも優れており、再発が少なく、有害事象が少ないことが証明されている45。 長期維持療法に対するフルコナゾールの価値は、プラセボ対照の二重盲検試験の結果によってさらに実証された89。 したがって、クリプトコッカス髄膜炎の一次治療が成功したAIDS患者はすべて、再発を防ぐための維持療法として毎日フルコナゾールを受けるべきで 維持療法としてイトラコナゾールの有効性を決定するための大規模な前向き試験が進行中である。

アゾール薬はまた、播種性真菌病の最初のエピソードを予防するために、HIV感染者で予防的に使用されています。 例えば、Nightingale e t a l. 報告によると、フルコナゾールを投与された患者は4人(クリプトコッカス症1人、ヒストプラズマ症3人)で329人、合計100mgの用量で145人であり、20人(クリプトコッカス症16人、ヒストプラズマ症4人)で337人の歴史的対照群で157人の患者105人であった105人の感染が報告されている。 予防のこれらの有益な結果は、このアプローチが広く採用される前に、他の研究によって裏付けられるべきである。

風土病性真菌症(芽球真菌症、コクシジオイド真菌症、ヒストプラズマ症)

1981年のケトコナゾールの導入以来、抗真菌性アゾールは風土病性真菌症の治療においてますます重要な役割を果たしている。 Amphotericin Bおよびアゾールがblastomycosis、histoplasmosis、またはcoccidioidomycosisと患者で直接比較されなかったが、アゾールはこれらの病気の共通、indolent形態のための療法としてamphotericin Bへ有効な代わり、特に 芽球真菌症の場合、ケトコナゾールは、毎日400-800mgの用量で、患者の70-100%に有効であり、46、69およびイトラコナゾールは、毎日200-400mgの用量で、90-95%に有効である70。 比較すると、アンホテリシンBで治療された患者の治癒率は66から93パーセントの範囲である46。 限られたデータは、フルコナゾールが、200mgまでの毎日の用量で、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールのいずれかよりも芽球真菌症に対して有効でないことを示している71。 Itraconazoleは現在ketoconazoleより有効、よく容認されるのでblastomycosisの患者の大半のための選択のantifungalアゾールです。

抗真菌性アゾールの利用可能性は、長い間治療に対する全身性真菌症の中で最も難治性の一つと考えられていたコクシジオイド真菌症の管理の見通し この疾患を治療するために使用される最初のアゾールであるアンホテリシンBおよびミコナゾールは、長期間にわたって高総用量で静脈内投与されな より新しいアゾールは患者によって経口投与およびよりよい許容の利点を提供します–処置が幾年もの間そして時々生命の間頻繁に継続されるcoccidioidomycosisの患者 様々な形態の非髄膜コクシジオイド真菌症を有するほとんどの患者にとって、経口アゾール療法は静脈内アンホテリシンBまたはミコナゾールによる治療に取って代わられている。 イトラコナゾールとケトコナゾールの両方が有効であるが、前者は79,80より優れている。 フルコナゾールはまた、このグループの患者81、82に有効であると思われる。 最も重要なのは、最近完了した臨床試験の結果は、フルコナゾールがコクシジオイド性髄膜炎に対して効果的で忍容性の高い治療法であることを示していることである83治療が特に困難であるコクシジオイド真菌症の一形態である。 最近まで、コクシジオイダル髄膜炎は、細菌性髄膜炎を含む副作用および合併症の高い発生率に関連する髄腔内投与アンホテリシンBの長期経過を必 イトラコナゾールにまたcoccidioidal髄膜炎、84の処置に於いての役割があるかもしれませんが、大きい臨床試験からの支持証拠はまだ利用できません。

アゾールの出現前、アンホテリシンBはヒストプラズマ症の患者に選択された治療であり、臨床応答率は慢性肺疾患の患者で57-100%、播種性疾患の患者で71-88%であった46。 ケトコナゾールおよびイトラコナゾールは両方とも、ヒストプラズマシスの両方の形態におけるアンホテリシンBの有効な代替物である46,70,90。 より頻繁に生命を脅かす播種性ヒストプラズマ症は、HIV感染者におけるますます認識されている日和見感染症である。 イトラコナゾールは、ケトコナゾールではなく、AIDS関連ヒストプラズマ症の患者に有効である93。 イトラコナゾールは、一日あたり600mgの負荷用量で一次療法として与えられたとき、400mgの一日用量に続いて、無痛で生命を脅かすことのない播種性ヒストプラズマ症を有するAIDS患者50人のうち59人(85%)に有効であった91。 AIDS患者47人の別のグループでは、109週間の中央値で追跡され、イトラコナゾールによる維持療法は、一日あたり200mgの用量で、4092で再発を防止した。 Aidsの患者およびhistoplasmosisがあるAIDSなしのそれらにおけるfluconazoleの役割は調査中です;400mgの毎日の線量はまたはより高い巧妙な結果に必要ようです。 Histoplasmosisの慢性の、indolent形態があるエイズのない患者の大半のために、ketoconazoleおよびitraconazoleは両方非常に効果的です。 イトラコナゾールはより良好に許容されるが、より高価である。 AIDSおよびhistoplasmosisのほとんどの患者のために、itraconazoleは第一次および維持療法のための選択の薬剤です。 Histoplasmosisを広めたエイズの有無にかかわらず重病の患者のために、amphotericin Bは好まれた最初の処置です。

アスペルギルス症

臓器移植レシピエントやエイズ患者などの高リスクの侵害された宿主は、典型的には肺、副鼻腔、皮膚、中枢神経系を含む侵襲性アスペルギルス症を有する可能性がある。 アンホテリシンB単独で、またはリファンピンまたはフルシトシンと組み合わせて治療された患者の治療失敗率は非常に可変であり(13-100パーセント)、感染が早期に同定され、アンホテリシンB療法が速やかに開始された患者と免疫不全状態から回復した患者の間でより低い率が見られる106,107。 動物における研究に基づいて、イトラコナゾールは、侵襲性アスペルギルス症の治療のためのアゾール抗真菌薬の中で最も効果的である16,33,34。 非比較試験は、イトラコナゾールの有効性がアンホテリシンBの有効性と類似していることを示唆している,67,68それは静脈内アンホテリシンBよりも 侵襲性アスペルギルス症患者におけるイトラコナゾールとアンホテリシンBの比較試験が開始された。 イトラコナゾールはまた、コルチコステロイド依存性アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の治療にも役割を果たす可能性がある108。 利用可能なデータは、アスペルギルス症の治療法としてのフルコナゾールの使用を正当化するものではない16,33,34,77。

好中球減少症患者における抗真菌予防

好中球減少症患者における全身性真菌疾患を予防するために、抗真菌薬がますます使用されている。 口頭amphotericin Bの標準化された公式の欠乏および妥協されたホストのketoconazoleの減らされた吸収そして効力のために、109-111antifungal予防法の最近の調査はmiconazole、112itraconazole、111、113および特にfluconazole114-117に焦点を合わせました。 骨髄移植のレシピエントでは、フルコナゾールは、一日あたり400mgの用量で、ほとんどの真菌による植民地化の頻度、全身性真菌疾患の頻度、および真菌関連死、116、117を減少させたが、急性白血病の患者では、同じ用量のフルコナゾールは、侵襲性真菌疾患の頻度を減少させず、アンホテリシンBの経験的使用を減少させず、または死亡率を減少させなかった115。 さらに、予防剤としてのフルコナゾールの使用は、全身性真菌病原体としてのc.kruseiの出現の可能性を高める可能性がある; この比較的珍しいカンジダ種は、アゾールにネイティブに耐性であることが知られています。 レトロスペクティブレビューでは、Wingardらは、フルコナゾールで治療された84人の患者におけるc.krusei感染の頻度は、フルコナゾールを投与されなかった335人の患者のそれよりも七倍高く(P=0.002)、C.kruseiによる植民地化の頻度はフルコナゾール治療群で倍高かったことを報告した31。 さらに、フルコナゾールは、C.krusei fungemia118の患者には有効ではない。 Aspergillus種、mucorales、fusarium種およびT.glabrataのような他の天然に抵抗力がある菌類はまたfluconazoleとの予防的な療法を受け取っている患者の重要な病原体として現れるかもしれません。

概要

経口アゾール薬-ケトコナゾール、フルコナゾール、およびイトラコナゾール-は、全身抗真菌療法の主要な進歩を表しています。 3つの中で、フルコナゾールは、脳脊髄液および尿中に高濃度の活性薬物を産生する能力を含む、最も魅力的な薬理学的プロファイルを有する。 Ketoconazoleの導入されるべき最初の口頭アゾールはfluconazoleかitraconazoleよりより少なくよく容認され、ステロイドホルモンの統合の肝炎そして阻止を含む臨床的に重要な毒 但し、ketoconazoleはfluconazoleおよびitraconazoleより比較的安価です–長期療法を受け取っている患者のための特に重要な考察。 選択された全身性真菌症の治療法として、三つの薬剤はすべてアンホテリシンBおよびフルシトシンの有効な代替薬である。 Ketoconazoleおよびitraconazoleはblastomycosis、coccidioidomycosisおよびhistoplasmosisを含む風土病の真菌症の慢性の、indolent形態の患者で有効、です;itraconazoleはsporotrichosisの患者でまた有効です。 フルコナゾールは、真菌性髄膜炎の一般的な形態、すなわちコクシジオイダルおよびクリプトコッカス性髄膜炎に有用である。 さらに、フルコナゾールは、カンジダ血症のような重篤なカンジダ症候群の選択された患者に有効であり、イトラコナゾールはアスペルギルス症の治療にアゾールの中で最も効果的である。

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