Candidiasis

Entre los muchos síndromes clínicos causados por especies de candida, solo se considerará la candidemia y formas seleccionadas de candidiasis de órganos profundos. El manejo de la candidemia es controvertido, pero la alta tasa de mortalidad y la frecuencia de diseminación hematógena a órganos principales argumentan fuertemente que el concepto de candidemia benigna o transitoria debe abandonarse 62-66. Todos los pacientes con candidemia, independientemente de su origen o duración,deben recibir tratamiento antifúngico65, 66. Los problemas sin resolver se centran en qué medicamento administrar, en qué dosis y durante cuánto tiempo.

La anfotericina B es el tratamiento de elección, pero las directrices actuales son en gran medida empíricas63, 66. Para la mayoría de los pacientes con candidemia relacionada con el catéter, es necesaria la extirpación del cuerpo extraño para efectuar una cure63,65,66. La dosis de anfotericina B debe basarse en el estado inmunitario del paciente, la presencia de factores que aumentan la probabilidad de infección, la duración de la candidemia y la presencia o ausencia de complicaciones. Para los pacientes con síndrome de shock séptico debido a especies de candida, candidemia persistente (cualquiera que sea la causa) o candidiasis metastásica que afecta a los huesos, el hígado, el bazo, el sistema nervioso central o las válvulas cardíacas, la combinación de anfotericina B y flucitosina puede tener un efecto sinérgico y, por lo tanto, mejorar el resultado 6.

Cuadro 5.Cuadro 5. Eficacia de los Azoles Orales en el Tratamiento de Enfermedades Fúngicas Sistémicas Comunes.

Hasta hace poco, el papel de los azoles orales en el tratamiento de la candidemia o candidiasis diseminada no estaba delineado (Tabla 5). Debido a que el valor de cualquier azol para el tratamiento primario o inicial de candidemia o candidiasis de órganos profundos ha sido incierto72-74,en 1990 se inició un ensayo comparativo de anfotericina B y fluconazol en pacientes con candidemia pero no con neutropenia66. Este ensayo recientemente completado representa la primera comparación prospectiva de la eficacia de la anfotericina B con la de un azol antimicótico en el tratamiento de un síndrome de candida potencialmente mortal. Los resultados preliminares sugieren que el fluconazol y la anfotericina B son igualmente eficaces como tratamiento para la candidemia (principalmente infección asociada a catéter) en pacientes sin neutropenia75.

La terapia con azoles se ha utilizado para otras formas de candidiasis de órganos profundos, como la endoftalmitis por candida, la enfermedad hepatoesplénica y la enfermedad renal. Los datos actuales, principalmente los resultados de estudios en animales98,no respaldan el uso de azoles en lugar de anfotericina B para la endoftalmitis por candida. En pacientes con candidiasis hepatoesplénica, el fluconazol fue eficaz en dos estudios76,77,aunque los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la mayoría de los pacientes habían recibido tratamiento prolongado con anfotericina B antes de iniciar el tratamiento con fluconazol y la granulocitopenia presente al inicio de la enfermedad se había resuelto en algunos pacientes. Para los pacientes con candidiasis renal o candiduria, el fluconazol, debido a la alta concentración de fármaco activo en la orina,es potencialmente útil15, 26. Se prefiere el fluconazol a la flucitosina, el otro fármaco antimicótico con una alta tasa de excreción por el tracto urinario, porque el primero es mejor tolerado y es menos probable que se asocie con la aparición de resistencia durante el tratamiento. Por último, se ha defendido el fluconazol como una alternativa segura y eficaz a la anfotericina B para el tratamiento de la enfermedad grave por candida en receptores de trasplantes de órganos, especialmente en los que reciben ciclosporina78. El itraconazol es activo en el laboratorio frente a la mayoría de las especies de candida, pero no se ha evaluado adecuadamente la eficacia clínica del tratamiento con itraconazol para la candidemia y las diversas formas de candidiasis de órganos profundos.

Criptococosis

La meningitis criptocócica es la forma más común de meningitis fúngica tanto en huéspedes normales como en huéspedes comprometidos. Para los pacientes con meningitis criptocócica que no tienen SIDA, la combinación de anfotericina B y flucitosina es el tratamiento de elección, sobre la base de los resultados de dos grandes ensayos clínicos99,100. El fluconazol solo se ha utilizado para tratar a pacientes inmunocompetentes con esta enfermedad, pero faltan datos de ensayos clínicos que respalden este enfoque. Con la progresión de la epidemia de SIDA, la criptococosis ha adquirido una importancia creciente como enfermedad fúngica oportunista, que se presenta en alrededor del 5 al 10 por ciento de las personas infectadas por el vih101. Hay menos acuerdo sobre la terapia primaria óptima para las personas infectadas por el VIH con meningitis criptocócica. La flucitosina puede tener un mayor potencial de supresión de la médula ósea101,y el tratamiento convencional con una combinación de anfotericina B y flucitosina sólo debe utilizarse si se controlan las concentraciones plasmáticas de flucitosina 102, 103.

El fluconazol es el azol más atractivo para el tratamiento de la meningitis criptocócica debido a su excelente penetración en el líquido cefalorraquídeo. Los resultados de un ensayo reciente en pacientes con SIDA mostraron que el fluconazol y la anfotericina B eran igualmente eficaces como terapia primaria85. La tasa de mortalidad entre los pacientes de riesgo alto, definidos como aquellos con estado mental anormal, un título de antígeno criptocócico del líquido cefalorraquídeo de más de 1:1024 y un recuento de glóbulos blancos del líquido cefalorraquídeo inferior a 20 células por milímetro cúbico, fue significativamente más alta que en los pacientes de riesgo bajo, independientemente del régimen de tratamiento utilizado. Aunque hubo más muertes tempranas y menos esterilización rápida del líquido cefalorraquídeo en los pacientes que recibieron fluconazol, estos resultados indican que el fluconazol es una alternativa eficaz a la anfotericina B como tratamiento primario para la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA, especialmente aquellos de bajo riesgo. Se han recomendado otros enfoques de la terapia primaria en pacientes con SIDA, incluido el uso de dosis más altas de fluconazol86,una combinación de flucitosina y fluconazol104 e itraconazol87,88. A pesar de las bajas concentraciones medibles de itraconazol en el líquido cefalorraquídeo, los datos limitados indican que la eficacia del itraconazol es similar a la del fluconazol en la meningitis criptocócica asociada al SIDA, en parte como resultado de la alta lipofilicidad del itraconazol 14,87,88. En un intento de mejorar aún más el resultado de la terapia primaria para la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA, el Grupo de Estudio de Micosis del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y el Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA están llevando a cabo un ensayo que consiste en una fase de inducción de dos semanas con anfotericina B sola o anfotericina B y flucitosina, seguida de una fase de consolidación de ocho semanas con fluconazol o itraconazol.

Todos los pacientes con SIDA que han tenido meningitis criptocócica requieren terapia de mantenimiento de por vida para prevenir una recaída después de completar con éxito la terapia primaria101. Se han utilizado ampliamente dos regímenes de terapia de mantenimiento, que consisten en anfotericina B intravenosa, a una dosis de aproximadamente 1,0 mg por kilogramo de peso corporal por semana, y fluconazol oral, a una dosis de 200 mg al día. En un estudio multicéntrico reciente de pacientes con cultivos de líquido cefalorraquídeo negativos después de la terapia primaria, el fluconazol fue superior a la anfotericina B, como lo demuestra la aparición de menos recaídas y menos acontecimientos adversos45. El valor del fluconazol para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo se demostró además mediante los resultados de un ensayo doble ciego controlado con placebo 89. En consecuencia, todos los pacientes con SIDA en los que la terapia primaria para la meningitis criptocócica es exitosa deben recibir fluconazol diario como terapia de mantenimiento para prevenir una recaída. Se está llevando a cabo un gran ensayo prospectivo para determinar la eficacia del itraconazol como terapia de mantenimiento.

Los medicamentos azoles también se están utilizando profilácticamente en personas infectadas por el VIH en un esfuerzo por prevenir un primer episodio de enfermedad fúngica diseminada. Por ejemplo, Nightingale et al. se informó de que solo se desarrollaron 4 infecciones (1 caso de criptococosis y 3 casos de histoplasmosis) entre 329 pacientes a los que se administró fluconazol a una dosis de 100 mg al día durante un total de 145 pacientes-año, en comparación con 20 infecciones (16 casos de criptococosis y 4 casos de histoplasmosis) en un grupo de 337 controles históricos seguidos durante 157 pacientes-años105. Estos resultados beneficiosos de la profilaxis deben ser corroborados por otros estudios antes de que se adopte ampliamente este enfoque.

Micosis endémicas (Blastomicosis, Coccidioidomicosis e Histoplasmosis)

Desde la introducción del ketoconazol en 1981, los azoles antifúngicos han tenido un papel cada vez más importante en el tratamiento de las micosis endémicas. Aunque la anfotericina B y el azol an no se han comparado directamente en pacientes con blastomicosis, histoplasmosis o coccidioidomicosis, los azoles son alternativas eficaces a la anfotericina B, especialmente como terapia para las formas más comunes e indolentes de estas enfermedades. Para la blastomicosis, el ketoconazol, en una dosis de 400 a 800 mg diarios, es eficaz en el 70 a 100 por ciento de los pacientes46,69,y el itraconazol, en una dosis de 200 a 400 mg diarios, es eficaz en el 90 a 95 por ciento70. En comparación, las tasas de curación en pacientes tratados con anfotericina B oscilan entre el 66 y el 93% 46. Datos limitados indican que el fluconazol, a una dosis diaria de hasta 200 mg, es menos eficaz para la blastomicosis que el ketoconazol o el itraconazol 71. El itraconazol es actualmente el azol antimicótico de elección para la mayoría de los pacientes con blastomicosis porque es más eficaz y se tolera mejor que el ketoconazol.

La disponibilidad de los azoles antifúngicos ha cambiado las perspectivas para el manejo de la coccidioidomicosis, considerada durante mucho tiempo una de las micosis sistémicas más refractarias a la terapia. Tanto la anfotericina B como el miconazol, el primer azol utilizado para tratar esta enfermedad, deben administrarse por vía intravenosa en dosis totales altas durante períodos prolongados, y ambos tienen efectos tóxicos considerables (Tabla 3). Los azoles más nuevos ofrecen las ventajas de la administración oral y una mejor tolerancia por parte de los pacientes, características que son especialmente atractivas para los pacientes con coccidioidomicosis, en los que el tratamiento a menudo se continúa durante años y, a veces, de por vida. Para la mayoría de los pacientes con diversas formas de coccidioidomicosis no meníngea, la terapia con azoles orales ha reemplazado el tratamiento con anfotericina B intravenosa o miconazol. Tanto el itraconazol como el ketoconazol son eficaces, pero el primero es mejor tolerado79,80. El fluconazol también parece ser eficaz en este grupo de pacientes81, 82. Lo que es más importante, los resultados de un ensayo clínico recientemente completado demuestran que el fluconazol es una terapia eficaz y bien tolerada para la meningitis coccidioideida83,una forma de coccidioidomicosis que es especialmente difícil de tratar. Hasta hace poco, la meningitis coccidioidea requería ciclos prolongados de anfotericina B administrada por vía intratecal, que se asocian con una alta incidencia de efectos secundarios y complicaciones, incluida la meningitis bacteriana. El itraconazol también puede desempeñar una función en el tratamiento de la meningitis coccidioidal84,pero todavía no se dispone de pruebas de apoyo de ensayos clínicos grandes.

Antes de la aparición de los azoles, la anfotericina B era el tratamiento de elección para los pacientes con histoplasmosis, con tasas de respuesta clínica que oscilaban entre el 57 y el 100% en los pacientes con enfermedad pulmonar crónica y entre el 71 y el 88% en los pacientes con enfermedad diseminada 46. Tanto el ketoconazol y el itraconazol son alternativas eficaces a la anfotericina B en ambas formas de histoplasmosis46,70,90. La histoplasmosis diseminada, que con mayor frecuencia es potencialmente mortal, es una infección oportunista cada vez más reconocida en las personas infectadas por el VIH. El itraconazol, pero no el ketoconazol, es eficaz en pacientes con histoplasmosis asociada al SIDA93. Cuando se administró como tratamiento primario en una dosis de carga de 600 mg al día durante tres días, seguida de una dosis diaria de 400 mg, el itraconazol fue eficaz en 50 de 59 pacientes con SIDA (85%) con histoplasmosis diseminada de crecimiento lento y sin riesgo vital 91. En otro grupo de 47 pacientes con SIDA que fueron seguidos durante una mediana de 109 semanas, la terapia de mantenimiento con itraconazol, a una dosis de 200 mg al día, previno la recaída en 4.092. El papel del fluconazol en pacientes con SIDA y en aquellos sin SIDA que tienen histoplasmosis está actualmente bajo investigación; las dosis diarias de 400 mg o más parecen necesarias para un resultado exitoso. Para la mayoría de los pacientes sin SIDA que tienen las formas crónicas e indolentes de histoplasmosis, tanto el ketoconazol como el itraconazol son altamente efectivos. Aunque el itraconazol se tolera mejor, es más caro. Para la mayoría de los pacientes con SIDA e histoplasmosis, el itraconazol es el fármaco de elección para la terapia primaria y de mantenimiento. Para los pacientes gravemente enfermos con o sin SIDA que tienen histoplasmosis diseminada, la anfotericina B es el tratamiento inicial preferido.

Aspergilosis

Los huéspedes comprometidos de alto riesgo, como los receptores de trasplantes de órganos y los pacientes con SIDA, pueden tener aspergilosis invasiva, que por lo general afecta a los pulmones, los senos paranasales, la piel y el sistema nervioso central. Las tasas de fracaso del tratamiento entre los pacientes tratados con anfotericina B sola o en combinación con rifampicina o flucitosina son muy variables (13 a 100 por ciento); las tasas más bajas se encuentran entre los pacientes en los que la infección se identificó temprano y el tratamiento con anfotericina B se inició rápidamente y entre los pacientes que se recuperan de su estado inmunocomprometido106,107. Sobre la base de estudios en animales, el itraconazol es el medicamento antifúngico azólico más eficaz para el tratamiento de la aspergilosis invasiva16,33,34. Los ensayos no comparativos sugieren que la eficacia del itraconazol es similar a la de la anfotericina b67,68,tiene menos efectos tóxicos que la anfotericina B intravenosa, y se puede administrar durante un período prolongado a pacientes ambulatorios. Se ha iniciado un ensayo comparativo de itraconazol y anfotericina B en pacientes con aspergilosis invasiva. El itraconazol también puede desempeñar una función en el tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica dependiente de corticosteroides 108. Los datos disponibles no justifican el uso de fluconazol como tratamiento para la aspergilosis16,33,34,77.

Profilaxis antifúngica en Pacientes con Neutropenia

Los medicamentos antifúngicos se utilizan cada vez más para prevenir la enfermedad fúngica sistémica en pacientes con neutropenia. Debido a la falta de un estándar de la formulación oral de la anfotericina B y la disminución de la absorción y la eficacia del ketoconazol en máquinas comprometidas,109-111 estudios recientes de la profilaxis antimicótica se han centrado en miconazol,112 itraconazol,111,113 y especialmente fluconazole114-117. En los receptores de trasplantes de médula ósea, el fluconazol, a una dosis de 400 mg al día, redujo la frecuencia de colonización por la mayoría de los hongos, la frecuencia de enfermedades fúngicas sistémicas y las muertes relacionadas con fúngicos116, 117,mientras que en los pacientes con leucemia aguda,la misma dosis de fluconazol no disminuyó la frecuencia de enfermedades fúngicas invasivas, redujo el uso empírico de anfotericina B ni disminuyó la tasa de mortalidad115. Además, el uso de fluconazol como agente profiláctico puede aumentar la probabilidad de aparición de C. krusei como patógeno fúngico sistémico; esta especie de candida relativamente poco común es conocida por ser nativa resistente a los azoles. En una revisión retrospectiva, Wingard y colegas informaron que la frecuencia de infección por C. krusei en 84 pacientes tratados con fluconazol fue siete veces mayor que en 335 pacientes que no recibieron fluconazol (P = 0,002) y que la frecuencia de colonización por C. krusei fue dos veces mayor en el grupo tratado con fluconazola31. Además, fluconazol no es eficaz en pacientes con C. krusei fungemia118. Otros hongos nativamente resistentes, como especies de aspergillus, mucorales, especies de fusarium y T. glabrata, también pueden surgir como patógenos importantes en pacientes que reciben terapia profiláctica con fluconazol.

Resumen

Los medicamentos azólicos orales ket ketoconazol, fluconazol e itraconazol represent representan un avance importante en la terapia antifúngica sistémica. Entre los tres, el fluconazol tiene el perfil farmacológico más atractivo, incluida la capacidad de producir altas concentraciones de fármaco activo en el líquido cefalorraquídeo y la orina. El ketoconazol, el primer azol oral que se introduce, se tolera menos que el fluconazol o el itraconazol y se asocia con efectos tóxicos clínicamente más importantes, como hepatitis e inhibición de la síntesis de hormonas esteroides. Sin embargo, el ketoconazol es menos costoso que el fluconazol y el itraconazol, una consideración especialmente importante para los pacientes que reciben terapia a largo plazo. Los tres fármacos son alternativas eficaces a la anfotericina B y la flucitosina como terapia para micosis sistémicas seleccionadas. El ketoconazol y el itraconazol son eficaces en pacientes con formas crónicas e indolentes de micosis endémicas, como blastomicosis, coccidioidomicosis e histoplasmosis; el itraconazol también es eficaz en pacientes con esporotricosis. El fluconazol es útil en las formas comunes de meningitis micótica, a saber, meningitis coccidioide y criptocócica. Además, el fluconazol es eficaz para pacientes seleccionados con síndromes graves de candida, como la candidemia, y el itraconazol es el azol más eficaz para el tratamiento de la aspergilosis.

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