Candidiasis

blant de mange kliniske syndromene forårsaket av candida-arter, vil kun candidemi og utvalgte former for dyporganisk candidiasis bli vurdert. Forvaltningen av candidemi er kontroversiell, men den høye dødeligheten og frekvensen av hematogen spredning til store organer hevder sterkt at begrepet godartet eller forbigående candidemi bør forlates62-66. Alle pasienter med candidemi, uavhengig av kilde eller varighet, bør få antifungal behandling65, 66. Uløste problemer senter rundt hvilket stoff å gi, i hvilken dose, og hvor lenge.

Amfotericin B er behandling av valg, men gjeldende retningslinjer er i stor grad empirisk63, 66. For de fleste pasienter med kateterrelatert candidemi er fjerning av fremmedlegeme nødvendig for å utføre en kure63,65, 66. Dosen av amfotericin B må være basert på pasientens immunstatus, tilstedeværelsen av faktorer som øker sannsynligheten for infeksjon, varigheten av candidemi og tilstedeværelsen eller fraværet av komplikasjoner. For pasienter med septisk sjokksyndrom på grunn av candida-arter, vedvarende candidemi (uansett årsak) eller metastatisk candidiasis som involverer bein, lever, milt, sentralnervesystem eller hjerteventiler, kan kombinasjonen av amfotericin B og flucytosin ha en synergistisk effekt og dermed forbedre utfallet6.

Tabell 5.Tabell 5. Effekt Av Orale Azoler I Behandlingen Av Vanlige Systemiske Soppsykdommer.

inntil nylig var rollen til de orale azolene i behandlingen av candidemi eller spredt candidiasis ikke avgrenset (Tabell 5). Fordi verdien av azol for primær eller innledende behandling av candidemi eller dyporganisk candidiasis har vært usikker, ble 72-74 en komparativ studie av amfotericin B og flukonazol hos pasienter med candidemi, men ikke nøytropeni, startet i 199066. Denne nylig fullførte studien representerer den første prospektive sammenligningen av effekten av amfotericin B med effekten av et antifungal azol i behandlingen av et livstruende candida-syndrom. Foreløpige resultater tyder på at flukonazol Og amfotericin B er like effektive som behandling for candidemi (primært kateterassosiert infeksjon) hos pasienter uten nøytropeni75.

Azolbehandling har blitt brukt til andre former for dyporganisk candidiasis, som candida endofthalmitis, hepatosplenisk sykdom og nyresykdom. Nåværende data, hovedsakelig resultatene av dyrestudier, 98 støtter ikke bruk av azoler i stedet for amfotericin B for candida endoftalmitt. For pasienter med hepatosplenisk candidiasis var flukonazol effektivt i to studier, 76,77,selv om resultatene bør tolkes med forsiktighet fordi flertallet av pasientene hadde fått forlenget behandling med amfotericin B før behandling med flukonazol ble initiert, og granulocytopeni som var tilstede ved sykdomsutbruddet, hadde gått tilbake hos noen pasienter. For pasienter med renal candidiasis eller candiduri, flukonazol, på grunn av den høye konsentrasjonen av aktivt legemiddel i urinen, er potensielt nyttig15,26. Flukonazol er foretrukket over flucytosin, det andre antifungal stoffet med høy utskillelse av urinveiene, fordi den tidligere tolereres bedre og mindre sannsynlig å være forbundet med fremveksten av resistens under behandlingen. Endelig har flukonazol blitt forsøkt som et trygt og effektivt alternativ til amfotericin B for behandling av alvorlig candida sykdom hos organtransplanterte mottakere, spesielt de som får ciklosporin78. Itrakonazol er aktivt i laboratoriet mot de fleste candida-arter, men den kliniske effekten av itrakonazolbehandling for candidemi og de ulike former for dyporganisk candidiasis er ikke tilstrekkelig evaluert.

Kryptokokkose

Kryptokokkmeningitt er den vanligste formen for soppmeningitt hos både normale og kompromitterte verter. For pasienter med kryptokokkmeningitt som ikke HAR AIDS, er kombinasjonen av amfotericin B Og flucytosin behandling av valg, på grunnlag av resultatene av to store kliniske forsøk99,100. Flukonazol alene har blitt brukt til å behandle immunkompetente pasienter med denne sykdommen, men data fra kliniske studier for å støtte denne tilnærmingen mangler. Med UTVIKLINGEN AV AIDS-epidemien har kryptokokker antatt økende betydning som en opportunistisk soppsykdom, som forekommer hos omtrent 5 til 10 prosent AV HIV-smittede personer101. Det er mindre enighet om optimal primærbehandling for HIV-infiserte personer med kryptokokkmeningitt. Flucytosin kan ha økt benmargssuppresjon,101 og konvensjonell behandling med en kombinasjon av amfotericin B og flucytosin bør kun brukes hvis plasmakonsentrasjonene av flucytosin overvåkes102, 103.

Flukonazol Er den mest attraktive av azolene for behandling av kryptokokkmeningitt på grunn av sin utmerkede penetrasjon i cerebrospinalvæske. Resultatene fra en nylig studie hos PASIENTER med AIDS viste at flukonazol Og amfotericin B var like effektive som primærbehandling85. Dødeligheten blant høyrisikopasienter, definert som de med unormal mental status, en kryptokokkal antigen-titer i cerebrospinalvæske på mer enn 1:1024 og et hvitcelletall i cerebrospinalvæske under 20 celler per kubikk millimeter, var signifikant høyere enn hos lavrisikopasienter, uavhengig av behandlingsregime som ble brukt. Selv om det var flere tidlige dødsfall og mindre rask sterilisering av cerebrospinalvæsken hos pasienter som fikk flukonazol, indikerer disse resultatene at flukonazol er et effektivt alternativ til amfotericin B som primærbehandling for kryptokokkmeningitt hos PASIENTER med AIDS, spesielt de med lav risiko. Andre tilnærminger til primærbehandling hos PASIENTER med AIDS har vært anbefalt, inkludert bruk av høyere doser flukonazol, 86 en kombinasjon av flucytosin og flukonazol, 104 og itrakonazol alone87,88. Til tross for lave målbare konsentrasjoner av itrakonazol i cerebrospinalvæske, indikerer begrensede data at effekten av itrakonazol er lik effekten av flukonazol ved AIDS-assosiert kryptokokkmeningitt, delvis som følge av den høye lipofiliteten til itrakonazol14, 87, 88. I et forsøk på å forbedre utfallet av primærbehandling for kryptokokkmeningitt hos PASIENTER med AIDS, Gjennomfører National Institute Of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group og AIDS Clinical Trials Group en studie bestående av en to-ukers induksjonsfase med enten amfotericin b alene eller amfotericin B og flucytosin, etterfulgt av en åtte ukers konsolideringsfase med enten flukonazol eller itrakonazol.

ALLE PASIENTER MED AIDS som har hatt kryptokokkmeningitt krever livslang vedlikeholdsbehandling for å forhindre tilbakefall etter vellykket gjennomføring av primærbehandling101. To regimer for vedlikeholdsbehandling har blitt mye brukt og består av intravenøs amfotericin B, i en dose på ca 1,0 mg per kg kroppsvekt per uke og oral flukonazol, i en dose på 200 mg per dag. I en nylig multisenterstudie av pasienter som hadde negative cerebrospinalvæskekulturer etter primærbehandling, var flukonazol bedre enn amfotericin B, noe som fremgår av forekomsten av færre tilbakefall og færre bivirkninger45. Verdien av flukonazol for langvarig vedlikeholdsbehandling ble videre demonstrert av resultatene av en placebokontrollert, dobbeltblind test89. Følgelig bør ALLE PASIENTER med AIDS der primærbehandling for kryptokokkmeningitt er vellykket, motta daglig flukonazol som vedlikeholdsbehandling for å forhindre tilbakefall. En stor prospektiv studie for å bestemme effekten av itrakonazol som vedlikeholdsbehandling er i gang.

Azolmedikamenter brukes også profylaktisk hos HIV-infiserte personer i et forsøk på å forhindre en første episode av spredt soppsykdom. For eksempel, Nightingale et al. rapportert at bare 4 infeksjoner (1 tilfelle av kryptokokker og 3 tilfeller av histoplasmose) utviklet seg blant 329 pasienter som fikk flukonazol i en dose på 100 mg daglig i totalt 145 pasientår, sammenlignet med 20 infeksjoner (16 tilfeller av kryptokokker og 4 tilfeller av histoplasmose) i en gruppe på 337 historiske kontroller fulgt i 157 pasientår105. Disse gunstige resultatene av profylakse bør bekreftes av andre studier før denne tilnærmingen er allment vedtatt.

Endemiske Mykoser (Blastomykose, Coccidioidomykose Og Histoplasmose)

siden introduksjonen av ketokonazol i 1981 har antifungale azoler hatt en stadig viktigere rolle i behandlingen av de endemiske mykosene. Selv om amfotericin B og en azol ikke har blitt sammenlignet direkte hos pasienter med blastomykose, histoplasmose eller coccidioidomykose, er azolene effektive alternativer til amfotericin B, spesielt som terapi for de mer vanlige, indolente former av disse sykdommene. For blastomykose er ketokonazol, i en dose på 400 til 800 mg daglig, effektiv hos 70 til 100 prosent av pasientene, 46,69 og itrakonazol,i en dose på 200 til 400 mg daglig, effektiv i 90 til 95 prosent70. Til sammenligning varierer kurraten hos pasienter behandlet med amfotericin B fra 66 til 93 prosent46. Begrensede data indikerer at flukonazol, ved en daglig dose på opptil 200 mg, er mindre effektiv for blastomykose enn enten ketokonazol eller itrakonazol71. Itrakonazol er for tiden antifungal azol av valg for de fleste pasienter med blastomykose fordi den er mer effektiv og bedre tolerert enn ketokonazol.

tilgjengeligheten av soppdrepende azoler har endret utsiktene for behandling av coccidioidomycosis, lenge ansett som en av de mest ildfaste av de systemiske mykoser til terapi. Både amfotericin B og mikonazol, den første azol som brukes til å behandle denne sykdommen, må administreres intravenøst i høye totaldoser over lengre perioder, og begge har betydelige toksiske effekter (Tabell 3). De nyere azolene gir fordelene ved oral administrasjon og bedre toleranse av pasienter-funksjoner som er spesielt attraktive for pasienter med coccidioidomykose, hvor behandling ofte fortsetter i mange år og noen ganger for livet. For de fleste pasienter med ulike former for nonmeningeal coccidioidomycosis har oral azolbehandling erstattet behandling med intravenøs amfotericin B eller mikonazol. Både itrakonazol og ketokonazol er effektive, men den tidligere er bedre tolerert79,80. Flukonazol synes også å være effektiv i denne gruppen av pasienter81, 82. Viktigst, resultatene av en nylig fullført klinisk studie viser at flukonazol er en effektiv og godt tolerert terapi for coccidioidal meningitt, 83 en form for coccidioidomykose som er spesielt vanskelig å behandle. Inntil nylig krever coccidioidal meningitt langvarige kurer av intratekalt administrert amfotericin B, som er forbundet med høy forekomst av bivirkninger og komplikasjoner, inkludert bakteriell meningitt. Itrakonazol kan også ha en rolle i behandlingen av coccidioidal meningitt,84 men støttende bevis fra store kliniske studier er ikke tilgjengelig ennå.

før advent av azoler var amfotericin B behandling av valg for pasienter med histoplasmose, med klinisk responsrate fra 57 til 100 prosent hos pasienter med kronisk lungesykdom og 71 til 88 prosent hos pasienter med disseminert sykdom46. Både ketokonazol og itrakonazol er effektive alternativer til amfotericin B i begge former for histoplasmose46,70, 90. Disseminert histoplasmose, som ofte er livstruende, er en stadig mer anerkjent opportunistisk infeksjon HOS HIV-infiserte personer. Itrakonazol, men ikke ketokonazol, er effektivt hos pasienter med AIDS-assosiert histoplasmose93. Når det ble gitt som primærbehandling i en startdose på 600 mg daglig i tre dager, etterfulgt av en daglig dose på 400 mg, var itrakonazol effektivt hos 50 av 59 PASIENTER med AIDS (85 prosent) som hadde lat, ikke-livstruende disseminert histoplasmose91. I en annen GRUPPE på 47 PASIENTER MED AIDS som ble fulgt i en median på 109 uker, forhindret vedlikeholdsbehandling med itrakonazol i en dose på 200 mg per dag tilbakefall i 4092. Rollen av flukonazol hos PASIENTER med AIDS og DE uten AIDS som har histoplasmose er for tiden undersøkt; daglige doser på 400 mg eller høyere synes nødvendig for et vellykket resultat. For de fleste PASIENTER uten AIDS som har kroniske, indolente former for histoplasmose, er både ketokonazol og itrakonazol svært effektive. Selv om itrakonazol tolereres bedre, er det dyrere. For de fleste PASIENTER MED AIDS og histoplasmose er itrakonazol det valgte stoffet for både primær-og vedlikeholdsbehandling. For alvorlig syke pasienter med ELLER uten AIDS som har disseminert histoplasmose, er amfotericin B den foretrukne initialbehandlingen.

Aspergillose

høyrisiko-kompromitterte verter, som organtransplanterte mottakere og PASIENTER med AIDS, kan ha invasiv aspergillose, som vanligvis involverer lungene, bihulene, huden og sentralnervesystemet. Hyppigheten av behandlingssvikt blant pasienter behandlet med amfotericin b alene eller i kombinasjon med rifampicin eller flucytosin er svært variabel (13 til 100 prosent); de lavere nivåene er funnet blant pasienter hvor infeksjonen ble identifisert tidlig og behandling med amfotericin B ble initiert raskt og blant pasienter som gjenoppretter fra sin immunkompromitterte tilstand106,107. På grunnlag av studier på dyr er itrakonazol den mest effektive av azol-antifungale legemidler til behandling av invasiv aspergillose16, 33, 34. Noncomparative studier tyder på at effekten av itrakonazol er lik den for amfotericin B, 67, 68 det har færre toksiske effekter enn intravenøs amfotericin B, og det kan administreres i lengre periode til polikliniske pasienter. En komparativ studie av itrakonazol og amfotericin B hos pasienter med invasiv aspergillose er igangsatt. Itrakonazol kan også ha en rolle i behandlingen av kortikosteroidavhengig allergisk bronkopulmonal aspergillose108. Tilgjengelige data begrunner ikke bruk av flukonazol som terapi for aspergillose16,33, 34, 77.

Antifungal Profylakse Hos Pasienter Med Nøytropeni

Antifungale legemidler brukes i økende grad for å forebygge systemisk soppsykdom hos pasienter med nøytropeni. På grunn av mangel på en standardisert formulering av oralt amfotericin B og redusert absorpsjon og effekt av ketokonazol hos kompromitterte verter, har 109-111 nyere studier av antifungal profylakse fokusert på mikonazol,112 itrakonazol, 111, 113 og spesielt flukonazol114-117. Hos mottakere av benmargstransplantasjoner reduserte flukonazol, i en dose på 400 mg per dag, hyppigheten av kolonisering av de fleste sopp, frekvensen av systemisk soppsykdom og sopprelaterte dødsfall,116,117, mens hos pasienter med akutt leukemi reduserte samme dose flukonazol ikke frekvensen av invasiv soppsykdom, reduserte empirisk bruk av amfotericin B eller reduserte dødelighetsraten115. Videre kan bruk av flukonazol som profylaktisk middel øke sannsynligheten For fremveksten Av c. krusei som et systemisk sopppatogen; denne relativt uvanlige candida-arten er kjent for å være innfødt resistent mot azolene. I en retrospektiv gjennomgang rapporterte Wingard og kollegaer at frekvensen Av c. krusei-infeksjon blant 84 pasienter behandlet med flukonazol var syv ganger høyere enn hos 335 pasienter som ikke fikk flukonazol (P = 0,002)og at frekvensen Av kolonisering Av c. krusei var dobbelt så høy i flukonazol-behandlet gruppe31. I tillegg er flukonazol ikke effektiv hos pasienter Med c. krusei fungemia118. Andre naturlig resistente sopp som aspergillus-arter, mucorales, fusarium-arter og T. glabrata kan også fremstå som viktige patogener hos pasienter som får profylaktisk behandling med flukonazol.

Sammendrag

de orale azolmedisinene-ketokonazol, flukonazol og itrakonazol-representerer et stort fremskritt i systemisk antifungal behandling. Blant de tre har flukonazol den mest attraktive farmakologiske profilen, inkludert evnen til å produsere høye konsentrasjoner av aktivt stoff i cerebrospinalvæske og urin. Ketokonazol, den første orale azol som skal innføres, tolereres mindre godt enn flukonazol eller itrakonazol og er forbundet med mer klinisk viktige toksiske effekter, inkludert hepatitt og hemming av steroidhormonsyntese. Imidlertid er ketokonazol billigere enn flukonazol og itrakonazol-et spesielt viktig hensyn for pasienter som får langtidsbehandling. Alle tre stoffene er effektive alternativer til amfotericin B og flucytosin som terapi for utvalgte systemiske mykoser. Ketokonazol og itrakonazol er effektive hos pasienter med kroniske, indolente former for endemiske mykoser, inkludert blastomykose, coccidioidomykose og histoplasmose; itrakonazol er også effektivt hos pasienter med sporotrichose. Flukonazol er nyttig i de vanlige former for sopp meningitt-nemlig coccidioidal og cryptococcal meningitt. I tillegg er flukonazol effektiv for utvalgte pasienter med alvorlige candida-syndromer som candidemi, og itrakonazol er den mest effektive av azolene for behandling av aspergillose.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.