Candidiasis

van de vele klinische syndromen veroorzaakt door candida-soorten, worden alleen candidiemie en geselecteerde vormen van diepe-orgaan candidiasis overwogen. Het beheer van candidemie is controversieel, maar het hoge sterftecijfer en de frequentie van hematogene verspreiding aan belangrijke organen betogen sterk dat het concept van goedaardige of voorbijgaande candidemie moet worden verlaten 62-66. Alle patiënten met candidemie, ongeacht de bron of duur, moeten antischimmelbehandeling65, 66 krijgen. Onopgeloste kwesties centreren rond welk medicijn te geven, bij welke dosis, en voor hoe lang.Amfotericine B is de voorkeursbehandeling, maar de huidige richtlijnen zijn grotendeels empirisch63, 66. Voor de meerderheid van de patiënten met kathetergerelateerde candidemie is verwijdering van het vreemde lichaam noodzakelijk om een cure63, 65,66 te bewerkstelligen. De dosis amfotericine B moet worden gebaseerd op de immuunstatus van de patiënt, de aanwezigheid van factoren die de kans op infectie vergroten, de duur van de candidemie en de aanwezigheid of afwezigheid van complicaties. Voor patiënten met septische shock syndroom als gevolg van candida species, persisterende candidiemie (ongeacht de oorzaak), of metastatische candidiasis waarbij de botten, lever, milt, centrale zenuwstelsel, of hartkleppen, de combinatie van amfotericine B en flucytosine kan een synergetisch effect hebben en daardoor het resultaat te verbeteren6.

Tabel 5.Tabel 5. Werkzaamheid van orale azolen bij de behandeling van veelvoorkomende systemische schimmelziekten.

tot voor kort werd de rol van de orale azolen bij de behandeling van candidemie of gedissemineerde candidiasis niet afgebakend (Tabel 5). Omdat de waarde van een azol voor de primaire of initiële behandeling van candidemie of diepe-orgaan candidiasis onzeker was,werd in 199066 gestart met een vergelijkend onderzoek van amfotericine B en fluconazol bij patiënten met candidemie maar geen neutropenie. Dit onlangs voltooide onderzoek vertegenwoordigt de eerste prospectieve vergelijking van de werkzaamheid van amfotericine B met die van een antischimmelazole bij de behandeling van een levensbedreigend candida-syndroom. Voorlopige resultaten suggereren dat fluconazol en amfotericine B even effectief zijn als behandeling voor candidemie (voornamelijk katheter-geassocieerde infectie) bij patiënten zonder neutropenia75.

Azoltherapie is gebruikt voor andere vormen van diepe-orgaan candidiasis, zoals Candida endoftalmitis, hepatosplenische ziekte en nierziekte. De huidige gegevens,voornamelijk de resultaten van dierstudies, ondersteunen het gebruik van azolen in plaats van amfotericine B voor Candida endoftalmitis niet. Voor patiënten met hepatosplenische candidiasis was fluconazol werkzaam in twee studies, 76 en 77,hoewel de resultaten met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd omdat de meerderheid van de patiënten een langdurige behandeling met amfotericine B had gekregen voordat de behandeling met fluconazol werd gestart en de granulocytopenie die aanwezig was bij het begin van de ziekte bij sommige patiënten was verdwenen. Voor patiënten met renale candidiasis of candidurie is fluconazol, vanwege de hoge concentratie van actief geneesmiddel in de urine, potentieel nuttig 15,26. Fluconazol heeft de voorkeur boven flucytosine, het andere antischimmelmiddel met een hoge mate van uitscheiding door de urinewegen, omdat het eerste beter wordt verdragen en minder waarschijnlijk geassocieerd wordt met het ontstaan van resistentie tijdens de therapie. Ten slotte is fluconazol bepleit als een veilig en effectief alternatief voor amfotericine B voor de behandeling van ernstige candida-ziekte bij ontvangers van een orgaantransplantaat, in het bijzonder degenen die cyclosporine ontvingen 78. Itraconazol is in het laboratorium actief tegen de meeste candida-species, maar de klinische werkzaamheid van itraconazoltherapie voor candidiemie en de verschillende vormen van diepe-orgaan candidiasis is niet adequaat geëvalueerd.

cryptokokken

cryptokokkenmeningitis is de meest voorkomende vorm van schimmelmeningitis bij zowel normale als gecompromitteerde gastheren. Voor patiënten met cryptokokkenmeningitis die geen AIDS hebben, is de combinatie van amfotericine B en flucytosine de voorkeursbehandeling, op basis van de resultaten van twee grote klinische trials99,100. Alleen fluconazol is gebruikt voor de behandeling van immunocompetente patiënten met deze ziekte, maar gegevens uit klinische studies ter ondersteuning van deze aanpak ontbreken. Met de progressie van de AIDS-epidemie, cryptococcosis heeft steeds belangrijker als een opportunistische schimmelziekte aangenomen, die voorkomt in ongeveer 5 tot 10 procent van HIV-geïnfecteerde personen101. Er is minder overeenstemming over optimale primaire therapie voor HIV-geïnfecteerde personen met cryptokokkenmeningitis. Flucytosine kan een verhoogde kans op beenmergsuppressie hebben 101 en conventionele behandeling met een combinatie van amfotericine B en flucytosine mag alleen worden gebruikt als de plasmaconcentraties van flucytosine worden gemonitord102,103.

Fluconazol is de meest aantrekkelijke van de azolen voor de behandeling van cryptokokkenmeningitis vanwege zijn uitstekende penetratie in cerebrospinale vloeistof. De resultaten van een recent onderzoek bij AIDS-patiënten toonden aan dat fluconazol en amfotericine B even werkzaam waren als primaire therapie85. Het sterftecijfer onder hoogrisicopatiënten, gedefinieerd als patiënten met een abnormale mentale toestand, een cerebrospinale cryptokokken antigeentiter van meer dan 1:1024, en een cerebrospinale witte bloedcellen van minder dan 20 cellen per kubieke millimeter, was significant hoger dan bij patiënten met een laag risico, ongeacht het gebruikte behandelingsschema. Hoewel er meer vroege sterfgevallen waren en minder snelle sterilisatie van de cerebrospinale vloeistof bij de patiënten die fluconazol kregen, wijzen deze resultaten erop dat fluconazol een effectief alternatief is voor amfotericine B als primaire therapie voor cryptokokkenmeningitis bij patiënten met AIDS, vooral bij patiënten met een laag risico. Andere benaderingen van primaire therapie bij AIDS-patiënten zijn aanbevolen, waaronder het gebruik van hogere doses fluconazol 86,een combinatie van flucytosine en fluconazol 104 en itraconazol alone87,88. Ondanks de lage meetbare concentraties van itraconazol in cerebrospinale vloeistof, wijzen beperkte gegevens erop dat de werkzaamheid van itraconazol vergelijkbaar is met die van fluconazol bij AIDS-geassocieerde cryptokokkenmeningitis, deels als gevolg van de hoge lipofiliciteit van itraconazol14,87,88. In een poging om het resultaat van primaire therapie voor cryptokokkenmeningitis bij patiënten met AIDS verder te verbeteren, voeren de mycoses-studiegroep van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases en de AIDS Clinical Trials Group een onderzoek uit dat bestaat uit een inductiefase van twee weken met ofwel amfotericine B alleen of amfotericine B en flucytosine, gevolgd door een consolidatiefase van acht weken met ofwel fluconazol of itraconazol.

alle patiënten met AIDS die cryptokokkenmeningitis hebben gehad, hebben een levenslange onderhoudstherapie nodig om een terugval te voorkomen na de succesvolle voltooiing van de primaire therapie101. Twee regimes voor onderhoudstherapie zijn op grote schaal gebruikt en bestaan uit intraveneus amfotericine B, in een dosis van ongeveer 1,0 mg per kilogram lichaamsgewicht per week, en oraal fluconazol, in een dosis van 200 mg per dag. In een recente multicenter studie bij patiënten met negatieve cerebrospinale vloeistofculturen na primaire therapie was fluconazol superieur aan amfotericine B, zoals blijkt uit het voorkomen van minder recidieven en minder bijwerkingen 45. De waarde van fluconazol voor langdurige onderhoudstherapie werd verder aangetoond door de resultaten van een placebogecontroleerde, dubbelblinde studie89. Dienovereenkomstig moeten alle patiënten met AIDS bij wie de primaire therapie voor cryptokokkenmeningitis succesvol is, dagelijks fluconazol krijgen als onderhoudstherapie om een terugval te voorkomen. Er is een grote prospectieve studie aan de gang om de werkzaamheid van itraconazol als onderhoudstherapie te bepalen.

Azoolgeneesmiddelen worden ook profylactisch gebruikt bij met HIV geïnfecteerde personen in een poging een eerste episode van gedissemineerde schimmelziekte te voorkomen. Bijvoorbeeld Nightingale et al. gemeld dat slechts 4 infecties (1 geval van cryptococcosis en 3 gevallen van histoplasmosis) ontwikkeld onder 329 patiënten die fluconazol in een dosering van 100 mg per dag gedurende een totaal van 145 patiënt-jaar, vergeleken met 20 infecties (16 gevallen van cryptococcosis en 4 gevallen van histoplasmosis) in een groep van 337 historische controles gevolgd voor 157 patiënt-years105. Deze gunstige resultaten van profylaxe zouden door andere studies moeten worden bevestigd alvorens deze benadering wijd wordt aangenomen.

endemische Mycoses (blastomycose, coccidioidomycose en histoplasmose)

sinds de introductie van ketoconazol in 1981 hebben antischimmelazolen een steeds belangrijkere rol gespeeld bij de behandeling van de endemische mycoses. Hoewel amfotericine B en een azol niet direct zijn vergeleken bij patiënten met blastomycose, histoplasmose of coccidioïdomycose, zijn de azolen effectieve alternatieven voor amfotericine B, vooral als therapie voor de meer voorkomende, indolente vormen van deze ziekten. Voor blastomycose is ketoconazol, bij een dosis van 400 tot 800 mg per dag, effectief bij 70 tot 100 procent van de patiënten, 46,69 en itraconazol, bij een dosis van 200 tot 400 mg per dag, is effectief bij 90 tot 95 procent70. Ter vergelijking, de genezingspercentages bij patiënten behandeld met amfotericine B variëren van 66 tot 93 procent46. Beperkte gegevens wijzen erop dat fluconazol, bij een dagelijkse dosis tot 200 mg, minder werkzaam is voor blastomycose dan ketoconazol of itraconazol71. Itraconazol is momenteel het antischimmel-azool bij uitstek voor de meerderheid van de patiënten met blastomycose omdat het effectiever is en beter wordt verdragen dan ketoconazol.

de beschikbaarheid van de antischimmelazolen heeft de vooruitzichten voor de behandeling van coccidioidomycose veranderd, lang beschouwd als een van de meest refractaire van de systemische mycosen voor therapie. Zowel amfotericine B als miconazol, de eerste azol die wordt gebruikt voor de behandeling van deze ziekte, moeten intraveneus worden toegediend in hoge totale doses gedurende langere perioden en beide hebben aanzienlijke toxische effecten (Tabel 3). De nieuwere azolen bieden de voordelen van orale toediening en betere tolerantie door patiënten-functies die vooral aantrekkelijk zijn voor patiënten met coccidioidomycose, bij wie de behandeling vaak jarenlang en soms levenslang wordt voortgezet. Voor de meeste patiënten met verschillende vormen van niet-meningeale coccidioidomycose, heeft orale azole therapie de behandeling met intraveneuze amfotericine B of miconazol verdrongen. Zowel itraconazol als ketoconazol zijn effectief, maar de eerste wordt beter verdraagd79, 80. Fluconazol lijkt ook effectief te zijn in deze groep patiënten81,82. Het belangrijkste is dat de resultaten van een recent afgerond klinisch onderzoek aantonen dat fluconazol een effectieve en goed verdragen therapie is voor coccidioidale meningitis 83,een vorm van coccidioidomycose die bijzonder moeilijk te behandelen is. Tot voor kort vereiste coccidioidale meningitis langdurige intrathecaal toegediende amfotericine B-kuren, die gepaard gaan met een hoge incidentie van bijwerkingen en complicaties, waaronder bacteriële meningitis. Itraconazol kan ook een rol spelen bij de behandeling van coccidioidale meningitis,84 maar ondersteunend bewijs uit grote klinische studies is nog niet beschikbaar.Vóór de komst van azolen was amfotericine B de voorkeursbehandeling voor patiënten met histoplasmose, met klinische responspercentages variërend van 57 tot 100 procent bij patiënten met chronische longziekte en 71 tot 88 procent bij patiënten met gedissemineerde ziekten46. Zowel ketoconazol als itraconazol zijn effectieve alternatieven voor amfotericine B in beide vormen van histoplasmose46,70 en 90. Gedissemineerde histoplasmose, die vaker levensbedreigend is, is een steeds meer erkende opportunistische infectie bij HIV-geïnfecteerde personen. Itraconazol, maar niet ketoconazol, is werkzaam bij patiënten met AIDS-geassocieerde histoplasmose93. Bij toediening als primaire therapie in een oplaaddosis van 600 mg per dag gedurende drie dagen, gevolgd door een dagelijkse dosis van 400 mg, was itraconazol werkzaam bij 50 van de 59 AIDS-patiënten (85 procent) die indolente, niet-levensbedreigende gedissemineerde histoplasmose hadden91. In een andere groep van 47 AIDS-patiënten die gedurende een mediaan van 109 weken werden gevolgd, voorkwam onderhoudstherapie met itraconazol, in een dosis van 200 mg per dag, een recidief in 4092. De rol van fluconazol bij patiënten met AIDS en patiënten zonder AIDS die histoplasmose hebben wordt momenteel onderzocht; dagelijkse doses van 400 mg of hoger lijken noodzakelijk voor een succesvol resultaat. Voor de meerderheid van de patiënten zonder AIDS die de chronische, indolente vormen van histoplasmose hebben, zijn zowel ketoconazol als itraconazol zeer effectief. Hoewel itraconazol beter wordt verdragen, is het duurder. Voor de meeste patiënten met AIDS en histoplasmose, is itraconazol het medicijn van keuze voor zowel primaire als onderhoudstherapie. Voor ernstig zieke patiënten met of zonder AIDS die histoplasmose hebben gedissemineerd, is amfotericine B de voorkeur beginbehandeling.

aspergillose

kansarme gastheren ,zoals ontvangers van een orgaantransplantaat en patiënten met AIDS, kunnen invasieve aspergillose hebben, meestal in de longen, sinussen, huid en het centrale zenuwstelsel. De percentages falen van de behandeling bij patiënten behandeld met amfotericine B alleen of in combinatie met rifampine of flucytosine zijn zeer variabel (13 tot 100 procent); de lagere percentages worden gevonden bij patiënten bij wie de infectie vroeg werd vastgesteld en de behandeling met amfotericine B onmiddellijk werd gestart en bij patiënten die herstellen van hun immuungecompromitteerde staat106,107. Op basis van studies bij dieren, itraconazol is de meest effectieve van de azole schimmeldodende geneesmiddelen voor de behandeling van invasieve aspergillosis 16,33,34. Niet-vergelijkende onderzoeken suggereren dat de werkzaamheid van itraconazol vergelijkbaar is met die van amfotericine B,67,68 het heeft minder toxische effecten dan intraveneus amfotericine B, en het kan gedurende een langere periode worden toegediend aan poliklinische patiënten. Er is een vergelijkend onderzoek gestart met itraconazol en amfotericine B bij patiënten met invasieve aspergillose. Itraconazol kan ook een rol spelen bij de behandeling van corticosteroïd-afhankelijke allergische bronchopulmonale aspergillosis 10810. De beschikbare gegevens rechtvaardigen het gebruik van fluconazol als therapie voor aspergillosis niet16,33,34,77.

Antischimmelprofylaxe bij patiënten met neutropenie

antischimmelmiddelen worden in toenemende mate gebruikt om systemische schimmelziekte bij patiënten met neutropenie te voorkomen. Vanwege het ontbreken van een gestandaardiseerde formulering van oraal amfotericine B en de verminderde absorptie en werkzaamheid van ketoconazol bij gecompromitteerde gastheren,zijn 109-111 recente onderzoeken naar antischimmelprofylaxe gericht op miconazol,112 itraconazol,111,113 en vooral fluconazol114-117. In ontvangers van beenmergtransplantaties, verminderde fluconazol, bij een dosis van 400 mg per dag, de frequentie van kolonisatie door de meeste schimmels, de frequentie van systemische schimmelziekte, en schimmel-gerelateerde sterfgevallen,116,117 terwijl in patiënten met scherpe leukemie, dezelfde dosis fluconazol de frequentie van invasieve schimmelziekte niet verminderde, het empirische gebruik van amfotericine B verminderde, of het sterftepercentage verminderde115. Bovendien kan het gebruik van fluconazol als profylactisch middel de kans op het ontstaan van C. krusei als systemische schimmelpathogeen verhogen; van deze relatief zeldzame candida-soort is bekend dat ze van nature resistent is tegen de azolen. In een retrospectieve beoordeling rapporteerden Wingard en collega ‘ s dat de frequentie van C. krusei-infectie bij 84 met fluconazol behandelde patiënten zeven keer hoger was dan die bij 335 patiënten die geen fluconazol kregen (P = 0,002) en dat de frequentie van kolonisatie door C. krusei twee keer zo hoog was in de met fluconazol behandelde groep31. Bovendien is fluconazol niet werkzaam bij patiënten met C. krusei fungemia118. Andere native resistente schimmels zoals aspergillus species, mucorales, fusarium species, en T. glabrata kunnen ook ontstaan als belangrijke pathogenen bij patiënten die profylactische therapie met fluconazol krijgen.

samenvatting

de orale azolgeneesmiddelen — ketoconazol, fluconazol en itraconazol — vertegenwoordigen een belangrijke vooruitgang in systemische antischimmeltherapie. Onder de drie, heeft fluconazol het aantrekkelijkste farmacologische profiel, met inbegrip van de capaciteit om hoge concentraties van actieve drug in cerebrospinale vloeistof en urine te produceren. Ketoconazol, de eerste orale azol die wordt geïntroduceerd, wordt minder goed verdragen dan fluconazol of itraconazol en wordt geassocieerd met klinisch belangrijkere toxische effecten, waaronder hepatitis en remming van de synthese van steroïdhormonen. Echter, ketoconazol is goedkoper dan fluconazol en itraconazol-een bijzonder belangrijke overweging voor patiënten die langdurige therapie. Alle drie de geneesmiddelen zijn effectieve alternatieven voor amfotericine B en flucytosine als therapie voor geselecteerde systemische mycoses. Ketoconazol en itraconazol zijn effectief bij patiënten met de chronische, indolente vormen van de endemische mycoses, waaronder blastomycose, coccidioidomycose en histoplasmose; itraconazol is ook effectief bij patiënten met sporotrichose. Fluconazol is nuttig in de veel voorkomende vormen van schimmelmeningitis-namelijk coccidioidale en cryptokokkenmeningitis. Bovendien is fluconazol effectief voor geselecteerde patiënten met ernstige candida-syndromen zoals candidemie, en itraconazol is het meest effectief van de azolen voor de behandeling van aspergillose.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.