kandydoza

wśród wielu zespołów klinicznych wywołanych przez gatunki candida, pod uwagę brana będzie tylko kandydemia i wybrane formy kandydozy głębokich narządów. Postępowanie z kandydemią jest kontrowersyjne, ale wysoka śmiertelność i częstotliwość hematogennego rozprzestrzeniania się do głównych narządów zdecydowanie argumentują, że należy porzucić koncepcję łagodnej lub przejściowej kandydemii. Wszyscy pacjenci z kandydemią, niezależnie od jej źródła i czasu trwania, powinni otrzymywać leczenie przeciwgrzybicze65, 66. Nierozwiązane problemy skupiają się wokół tego, który lek podać, w jakiej dawce i na jak długo.

Amfoterycyna B jest leczeniem z wyboru, ale obecne wytyczne są w dużej mierze empiryczne63,66. U większości pacjentów z kandydemią związaną z cewnikiem konieczne jest usunięcie ciała obcego w celu uzyskania leczenia63, 65, 66. Dawka amfoterycyny B musi być oparta na stanie immunologicznym pacjenta, obecności czynników zwiększających prawdopodobieństwo zakażenia, czasie trwania kandydemii oraz obecności lub braku powikłań. U pacjentów z zespołem wstrząsu septycznego wywołanym przez candida, trwałą kandydemię (niezależnie od przyczyny) lub kandydozę z przerzutami obejmującą kości, wątrobę, śledzionę, ośrodkowy układ nerwowy lub zastawki serca, połączenie amfoterycyny B i flucytozyny może mieć działanie synergiczne i tym samym poprawić wyniki6.

Tabela 5.Skuteczność doustnych azoli w leczeniu powszechnych ogólnoustrojowych chorób grzybiczych.

do niedawna rola doustnych azoli w leczeniu kandydemii lub rozsianej kandydozy nie była określona (Tabela 5). Ponieważ wartość jakiegokolwiek azolu w pierwotnym lub początkowym leczeniu kandydemii lub kandydozy głębokich narządów jest niepewna, w 1990 r.rozpoczęto porównawcze badanie amfoterycyny B i flukonazolu u pacjentów z kandydemią, ale nie z neutropenią66. To niedawno zakończone badanie stanowi pierwsze prospektywne Porównanie skuteczności amfoterycyny B ze skutecznością przeciwgrzybiczego azolu w leczeniu zagrażającego życiu zespołu candida. Wstępne wyniki sugerują, że flukonazol i amfoterycyna B są równie skuteczne jak leczenie kandydemii (głównie zakażenia związane z cewnikiem) u pacjentów bez neutropenii75.

terapia Azolowa była stosowana w innych postaciach kandydozy głębokich narządów, takich jak zapalenie wnętrza gałki ocznej candida, choroba wątroby i śledziony oraz choroba nerek. Aktualne dane, głównie wyniki badań na zwierzętach, 98 nie potwierdzają stosowania azoli zamiast amfoterycyny B w leczeniu candida endophthalmitis. U pacjentów z kandydozą wątroby i śledziony flukonazol był skuteczny w dwóch badaniach, 76 i 77, chociaż wyniki należy interpretować ostrożnie, ponieważ większość pacjentów otrzymywała przedłużoną terapię amfoterycyną B przed rozpoczęciem leczenia flukonazolem, a u niektórych pacjentów granulocytopenia obecna na początku choroby ustąpiła. U pacjentów z kandydozą nerek lub kandydurią, flukonazol, ze względu na wysokie stężenie aktywnego leku w moczu, jest potencjalnie przydatny15, 26. Flukonazol jest preferowany w porównaniu z flucytozyną, innym lekiem przeciwgrzybiczym o dużej szybkości wydalania z dróg moczowych, ponieważ ten pierwszy jest lepiej tolerowany i mniej prawdopodobne jest, że będzie związany z pojawieniem się oporności podczas leczenia. Wreszcie, flukonazol zalecano jako bezpieczną i skuteczną alternatywę dla amfoterycyny B w leczeniu ciężkiej choroby candida u biorców przeszczepów narządów, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących cyklosporynę78. Itrakonazol jest aktywny w laboratorium przeciwko większości gatunków candida, ale skuteczność kliniczna leczenia itrakonazolem w przypadku kandydemii i różnych postaci kandydozy głębokich narządów nie została odpowiednio oceniona.

kryptokokoza

kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest najczęstszą formą grzybiczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych zarówno u zdrowych, jak i upośledzonych gospodarzy. W przypadku pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, którzy nie mają AIDS, połączenie amfoterycyny B i flucytozyny jest leczeniem z wyboru, na podstawie wyników dwóch dużych badań klinicznych99, 100. W leczeniu pacjentów z tą chorobą stosowano flukonazol w monoterapii, ale brakuje danych z badań klinicznych potwierdzających to podejście. Wraz z postępem epidemii AIDS kryptokokoza nabrała coraz większego znaczenia jako oportunistyczna choroba grzybicza, występująca u około 5 do 10 procent osób zakażonych HIV 101. Jest mniej zgody co do optymalnej terapii pierwotnej dla osób zakażonych HIV z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych. Flucytozyna może mieć zwiększony potencjał supresji szpiku kostnego, 101, A konwencjonalne leczenie skojarzone amfoterycyną B i flucytozyną powinno być stosowane tylko wtedy,gdy monitorowane jest stężenie flucytozyny w osoczu krwi102, 103.

Flukonazol jest najbardziej atrakcyjnym azolem w leczeniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych ze względu na doskonałą penetrację do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wyniki niedawnego badania u pacjentów z AIDS wykazały, że flukonazol i amfoterycyna B były równie skuteczne jak leczenie pierwsze85. Śmiertelność wśród pacjentów wysokiego ryzyka, zdefiniowanych jako osoby o nieprawidłowym stanie psychicznym, miano antygenu kryptokokowego płynu mózgowo-rdzeniowego powyżej 1:1024 oraz liczba białych krwinek płynu mózgowo-rdzeniowego poniżej 20 komórek na milimetr sześcienny, była istotnie wyższa niż u pacjentów niskiego ryzyka, niezależnie od zastosowanego schematu leczenia. Chociaż u pacjentów otrzymujących flukonazol odnotowano więcej wczesnych zgonów i mniej szybszą sterylizację płynu mózgowo-rdzeniowego, wyniki te wskazują, że Flukonazol jest skuteczną alternatywą dla amfoterycyny B jako podstawowej terapii kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z AIDS, zwłaszcza tych o niskim ryzyku. Zalecono inne metody leczenia pierwotnego u pacjentów z AIDS, w tym stosowanie większych dawek flukonazolu,86 połączenie flucytozyny i flukonazolu,104 i samego itrakonazolu87,88. Pomimo niewielkich mierzalnych stężeń itrakonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym, ograniczone dane wskazują, że skuteczność itrakonazolu jest podobna do skuteczności flukonazolu w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z AIDS,częściowo w wyniku wysokiej lipofilności itrakonazolu14,87, 88. W celu dalszej poprawy wyników leczenia pierwotnego kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z AIDS, National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group oraz The AIDS Clinical Trials Group przeprowadzają badanie obejmujące dwutygodniową fazę indukcji z zastosowaniem samej amfoterycyny B lub amfoterycyny B i flucytozyny, a następnie ośmiotygodniową fazę konsolidacji z zastosowaniem flukonazolu lub itrakonazolu.

wszyscy pacjenci z AIDS, którzy mieli kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, wymagają dożywotniej terapii podtrzymującej, aby zapobiec nawrotowi choroby po pomyślnym zakończeniu terapii pierwszej101. Powszechnie stosuje się dwa schematy leczenia podtrzymującego, które składają się z dożylnej amfoterycyny B w dawce około 1,0 mg na kilogram masy ciała na tydzień i doustnego flukonazolu w dawce 200 mg na dobę. W niedawnym wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z ujemnym wynikiem posiewu płynu mózgowo-rdzeniowego po leczeniu pierwotnym, flukonazol był lepszy od amfoterycyny B, o czym świadczy występowanie mniejszej liczby nawrotów i mniejszej liczby zdarzeń niepożądanych45. Wartość flukonazolu w długotrwałym leczeniu podtrzymującym wykazano dodatkowo na podstawie wyników podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo 89. W związku z tym wszyscy pacjenci z AIDS, u których leczenie pierwotne kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych jest skuteczne, powinni otrzymywać codziennie flukonazol jako leczenie podtrzymujące, aby zapobiec nawrotowi choroby. Trwa Duże prospektywne badanie mające na celu określenie skuteczności itrakonazolu w leczeniu podtrzymującym.

leki azolowe są również stosowane profilaktycznie u osób zakażonych HIV w celu zapobiegania pierwszemu epizodowi rozsianej choroby grzybiczej. Na przykład, Nightingale et al. stwierdzono, że tylko 4 zakażenia (1 przypadek kryptokokozy i 3 przypadki histoplazmozy) rozwinęły się wśród 329 pacjentów otrzymujących flukonazol w dawce 100 mg na dobę przez łącznie 145 pacjento-lat, w porównaniu z 20 zakażeniami(16 przypadków kryptokokozy i 4 przypadki histoplazmozy) w grupie 337 historycznych kontroli obserwowanych przez 157 pacjento-lat105. Te korzystne wyniki profilaktyki powinny zostać potwierdzone przez inne badania, zanim podejście to zostanie powszechnie przyjęte.

grzybice endemiczne (blastomykoza, kokcydioidomikoza i histoplazmoza)

od czasu wprowadzenia ketokonazolu w 1981 r.azole przeciwgrzybicze odgrywają coraz ważniejszą rolę w leczeniu endemicznych grzybic. Chociaż amfoterycyna B i Azol nie zostały porównane bezpośrednio u pacjentów z blastomykozą, histoplazmozą lub kokcydioidomikozą, azole są skuteczną alternatywą dla amfoterycyny B, zwłaszcza jako terapia dla bardziej powszechnych, luźnych form tych chorób. W przypadku blastomykozy ketokonazol w dawce od 400 do 800 mg na dobę jest skuteczny u 70 do 100 procent pacjentów, 46, 69 i itrakonazol w dawce od 200 do 400 mg na dobę jest skuteczny u 90 do 95 procent70. Dla porównania, wskaźniki wyleczenia u pacjentów leczonych amfoterycyną B wahają się od 66 do 93 procent46. Ograniczone dane wskazują, że flukonazol w dawce dobowej do 200 mg jest mniej skuteczny w leczeniu blastomikozy niż ketokonazol lub itrakonazole71. Itrakonazol jest obecnie przeciwgrzybiczym azolem z wyboru dla większości pacjentów z blastomykozą, ponieważ jest skuteczniejszy i lepiej tolerowany niż ketokonazol.

dostępność azoli przeciwgrzybiczych zmieniła perspektywy leczenia kokcydioidomikozy, od dawna uważanej za jedną z najbardziej opornych na leczenie grzybic układowych. Zarówno amfoterycyna B, jak i mikonazol, pierwszy Azol stosowany w leczeniu tej choroby, muszą być podawane dożylnie w wysokich dawkach całkowitych przez dłuższy czas i mają znaczne działanie toksyczne (Tabela 3). Nowsze azole oferują zalety podawania doustnego i lepszą tolerancję przez pacjentów-cechy szczególnie atrakcyjne dla pacjentów z kokcydioidomikozą, u których leczenie jest często kontynuowane przez lata, a czasem przez całe życie. U większości pacjentów z różnymi postaciami niemeningealnej kokcydioidomikozy doustna terapia azolowa zastąpiła leczenie dożylną amfoterycyną B lub mikonazolem. Zarówno itrakonazol, jak i ketokonazol są skuteczne,ale te pierwsze są lepiej tolerowane79, 80. Flukonazol jest również skuteczny w tej grupie pacjentów81,82. Co najważniejsze, wyniki niedawno zakończonego badania klinicznego pokazują, że Flukonazol jest skutecznym i dobrze tolerowanym leczeniem kokcydioidalnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych83, postaci kokcydioidomikozy, która jest szczególnie trudna do wyleczenia. Do niedawna kokcydioidalne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wymagało długotrwałego podawania dokanałowo amfoterycyny B, co wiąże się z dużą częstością działań niepożądanych i powikłań, w tym bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Itrakonazol może również odgrywać rolę w leczeniu kokcydioidalnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, ale dowody potwierdzające z dużych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne.

przed pojawieniem się azoli amfoterycyna B była leczeniem z wyboru u pacjentów z histoplazmozą, a odsetek odpowiedzi klinicznej wahał się od 57 do 100% u pacjentów z przewlekłą chorobą płuc i od 71 do 88% u pacjentów z rozsianą chorobą46. Zarówno ketokonazol, jak i itrakonazol są skutecznymi alternatywami dla amfoterycyny B w obu postaciach histoplazmozy46,70,90. Histoplazmoza rozsiana, która częściej stanowi zagrożenie dla życia, jest coraz częściej rozpoznawaną infekcją oportunistyczną u osób zakażonych HIV. Itrakonazol, ale nie ketokonazol, jest skuteczny u pacjentów z histoplazmozą związaną z AIDS 93. Itrakonazol podawany jako leczenie pierwotne w dawce nasycającej 600 mg na dobę przez trzy dni, a następnie w dawce dobowej 400 mg, był skuteczny u 50 z 59 pacjentów z AIDS (85%), u których występowała rozsiana histoplazmoza, nie zagrażająca życiu.91 W innej grupie 47 pacjentów z AIDS, którzy byli obserwowani przez medianę 109 tygodni, leczenie podtrzymujące itrakonazolem w dawce 200 mg na dobę zapobiegało nawrotowi choroby u 4092 pacjentów. Rola flukonazolu u pacjentów z AIDS i osób bez AIDS z histoplazmozą jest obecnie badana; dawki dobowe 400 mg lub wyższe wydają się niezbędne do pomyślnego zakończenia leczenia. U większości pacjentów bez AIDS, u których występują przewlekłe, przewlekłe formy histoplazmozy, zarówno ketokonazol, jak i itrakonazol są wysoce skuteczne. Chociaż itrakonazol jest lepiej tolerowany, jest droższy. U większości pacjentów z AIDS i histoplazmozą, itrakonazol jest lekiem z wyboru zarówno w leczeniu pierwotnym, jak i podtrzymującym. W przypadku ciężko chorych pacjentów z lub bez AIDS, u których wystąpiła rozsiana histoplazmoza, preferowanym leczeniem początkowym jest amfoterycyna B.

aspergiloza

narażeni na wysokie ryzyko gospodarze, tacy jak biorcy przeszczepów narządów i pacjenci z AIDS, mogą mieć inwazyjną aspergilozę, Zwykle obejmującą płuca, Zatoki, skórę i ośrodkowy układ nerwowy. Wskaźniki niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych amfoterycyną B samą lub w skojarzeniu z ryfampicyną lub flucytozyną są bardzo zmienne (13 do 100%); niższe wskaźniki występują u pacjentów,u których wcześnie wykryto zakażenie i natychmiast rozpoczęto leczenie amfoterycyną B, a także u pacjentów, u których doszło do poprawy stanu immunologicznego106, 107. Na podstawie badań na zwierzętach, itrakonazol jest najskuteczniejszym z azolowych leków przeciwgrzybiczych w leczeniu inwazyjnej aspergillozy16, 33, 34. Badania nieporównywalne sugerują, że skuteczność itrakonazolu jest podobna do skuteczności amfoterycyny B, 67, 68 ma mniejsze działanie toksyczne niż amfoterycyna B podawana dożylnie i może być podawana przez dłuższy czas pacjentom ambulatoryjnym. Rozpoczęto porównawcze badanie itrakonazolu i amfoterycyny B u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Itrakonazol może również odgrywać rolę w leczeniu uzależnionej od kortykosteroidów alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej108. Dostępne dane nie uzasadniają stosowania flukonazolu w leczeniu aspergilozy16, 33, 34, 77.

profilaktyka przeciwgrzybicza u pacjentów z neutropenią

leki przeciwgrzybicze są coraz częściej stosowane w zapobieganiu grzybicy układowej u pacjentów z neutropenią. Ze względu na brak znormalizowanej postaci doustnej amfoterycyny B oraz zmniejszone wchłanianie i skuteczność ketokonazolu u upośledzonych gospodarzy,109-111 ostatnie badania dotyczące profilaktyki przeciwgrzybiczej koncentrowały się na mikonazolu,112 itrakonazolu,111,113, a zwłaszcza flukonazole114-117. U biorców przeszczepów szpiku kostnego flukonazol w dawce 400 mg na dobę zmniejszał częstość występowania kolonizacji przez większość grzybów, częstość występowania grzybicy układowej i zgonów związanych z grzybami,116,117 natomiast u pacjentów z ostrą białaczką ta sama dawka flukonazolu nie zmniejszała częstości występowania inwazyjnej choroby grzybiczej, nie zmniejszała empirycznego stosowania amfoterycyny B ani nie zmniejszała śmiertelności115. Ponadto zastosowanie flukonazolu jako środka profilaktycznego może zwiększyć prawdopodobieństwo pojawienia się C. krusei jako ogólnoustrojowego patogenu grzybiczego; ten stosunkowo rzadki gatunek candida jest znany jako natywnie odporny na azole. W retrospektywnym przeglądzie Wingard i współpracownicy stwierdzili, że częstość występowania zakażenia C. krusei u 84 pacjentów leczonych flukonazolem była siedem razy większa niż u 335 pacjentów, którzy nie otrzymywali flukonazolu (P = 0,002) oraz że częstość występowania zakażenia C. krusei była dwukrotnie większa w grupie leczonej flukonazolem 31. Ponadto flukonazol nie jest skuteczny u pacjentów z grzybem C. krusei118. Inne grzyby natywnie oporne, takie jak gatunki aspergillus, mucorales, gatunki fusarium i T. glabrata, mogą również pojawić się jako ważne patogeny u pacjentów otrzymujących profilaktyczne leczenie flukonazolem.

podsumowanie

doustne leki azolowe-ketokonazol, flukonazol i itrakonazol-stanowią duży postęp w układowej terapii przeciwgrzybiczej. Spośród tych trzech, flukonazol ma najbardziej atrakcyjny profil farmakologiczny, w tym zdolność do wytwarzania wysokich stężeń aktywnego leku w płynie mózgowo-rdzeniowym i moczu. Ketokonazol, pierwszy doustny Azol, który zostanie wprowadzony, jest mniej dobrze tolerowany niż flukonazol lub itrakonazol i wiąże się z bardziej istotnymi klinicznie działaniami toksycznymi, w tym zapaleniem wątroby i hamowaniem syntezy hormonów steroidowych. Ketokonazol jest jednak tańszy niż flukonazol i itrakonazol – jest to szczególnie ważne dla pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie. Wszystkie trzy leki są skuteczną alternatywą dla amfoterycyny B i flucytozyny jako terapii wybranych grzybic układowych. Ketokonazol i itrakonazol są skuteczne u pacjentów z przewlekłymi, indolentnymi postaciami endemicznych grzybic, w tym blastomykozą, kokcydioidomikozą i histoplazmozą; itrakonazol jest również skuteczny u pacjentów ze sporotrichozą. Flukonazol jest przydatny w typowych postaciach grzybiczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych-mianowicie kokcydioidalnego i kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Ponadto Flukonazol jest skuteczny u wybranych pacjentów z ciężkimi zespołami candida, takimi jak kandydemia, a itrakonazol jest najskuteczniejszym z azoli w leczeniu aspergilozy.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.