Candidíase

Entre as muitas síndromes clínicas causadas por espécies de candida, apenas candidemia e selecionado formas de profundo órgão candidíase serão considerados. A gestão da candidemia é controversa, mas a alta taxa de mortalidade e frequência da disseminação hematógena para os órgãos principais argumentam fortemente que o conceito de candidemia benigna ou transitória deve ser abandonado 62-66. Todos os doentes com candidemia, independentemente da sua origem ou duração,devem receber tratamento antifúngico 65, 66. Questões não resolvidas centram-se em torno de que droga Dar, em que dose, e por quanto tempo.

anfotericina B é o tratamento da escolha,mas as diretrizes atuais são em grande parte empíricas63, 66. Para a maioria dos doentes com candidemia relacionada com cateter, a remoção do corpo estranho é necessária para realizar um curet3,65,66. A dose de anfotericina B deve basear-se no estado imunitário do doente, na presença de factores que aumentam a probabilidade de infecção, na duração da candidemia e na presença ou ausência de complicações. Para pacientes com síndrome de choque séptico devido a espécies de candida, persistente candidemia (qualquer que seja a causa), ou metastático, candidíase envolvendo os ossos, fígado, baço, sistema nervoso central, ou as válvulas do coração, a combinação de anfotericina B e flucytosine podem ter um efeito sinérgico e, assim, melhorar a outcome6.

posição numa tabela 5.Quadro 5. Eficácia dos azóis orais no tratamento de doenças fúngicas sistémicas comuns.

até recentemente, o papel dos azóis orais no tratamento da candidemia ou candidíase disseminada não foi delineado (Tabela 5). Como o valor de qualquer azole para o tratamento primário ou inicial de candidemia ou candidíase de órgãos profundos foi incerto,72-74 um ensaio comparativo de anfotericina B e fluconazol em doentes com candidemia mas não neutropenia foi iniciado em 199066. Este ensaio completado recentemente representa a primeira comparação prospectiva da eficácia da anfotericina B com a de um AZOL antifúngico no tratamento de uma síndrome de candida com risco de vida. Os resultados preliminares sugerem que o fluconazol e a anfotericina B são igualmente eficazes como a terapêutica para a candidemia (principalmente infecção associada ao cateter) em doentes sem neutropenia75.

a terapêutica com azóis tem sido utilizada para outras formas de candidíase de órgãos profundos, tais como candida endoftalmite, doença hepatoesplénica e doença renal. Dados actuais,principalmente os resultados de Estudos em animais, 98 não suportam a utilização de azóis em vez da anfotericina B para a candida endoftalmite. Para pacientes com hepatosplenic candidíase, fluconazol foi eficaz em dois estudos,76,77, embora os resultados devem ser interpretados com cautela, pois a maioria dos pacientes tinha recebido prolongada anfotericina B terapia antes de iniciar o tratamento com fluconazol foi iniciada e a granulocitopenia presente no início da doença tinham resolvido em alguns pacientes. Para doentes com candidíase renal ou candidúria, o fluconazol, devido à elevada concentração de fármaco activo na urina, é potencialmente útil 15,26. O fluconazol é preferido à flucitosina, o outro fármaco antifúngico com uma elevada taxa de excreção pelo tracto urinário, porque o primeiro é melhor tolerado e menos susceptível de estar associado ao aparecimento de resistência durante a terapêutica. Finalmente, o fluconazol tem sido defendido como uma alternativa segura e eficaz à anfotericina B para o tratamento da doença grave de candida em receptores de transplante de órgãos, especialmente aqueles que recebem ciclosporina 78. O itraconazol é activo no laboratório contra a maioria das espécies de candida, mas a eficácia clínica da terapêutica com itraconazol para a candidemia e as várias formas de candidíase de órgãos profundos não foi adequadamente avaliada.

criptococose

meningite criptocócica é a forma mais comum de meningite fúngica em hospedeiros normais e comprometidos. Para pacientes com meningite criptocócica que não têm AIDS, a combinação de anfotericina B e flucitosina é o tratamento de escolha, com base nos resultados de dois grandes trials99,100. Fluconazol em monoterapia tem sido utilizado no tratamento de doentes imunocompetentes com esta doença, mas faltam dados de ensaios clínicos para apoiar esta abordagem. Com a progressão da epidemia de SIDA, a criptococose assumiu uma importância crescente como uma doença fúngica oportunista, ocorrendo em cerca de 5 a 10 por cento dos indivíduos infectados pelo VIH 101. Há menos acordo sobre a terapia primária ideal para pessoas infectadas pelo HIV com meningite criptocócica. A flucitosina pode ter um potencial aumentado para a supressão da medula óssea,101 e o tratamento convencional com uma combinação de anfotericina B e flucitosina só deve ser utilizado se as concentrações plasmáticas de flucitosina forem monitored102,103.

fluconazol é o mais atrativo dos azóis para o tratamento da meningite criptocócica por causa de sua excelente penetração no líquido cefalorraquidiano. Os resultados de um ensaio recente em doentes com SIDA demonstraram que o fluconazol e a anfotericina B eram igualmente eficazes como terapêutica primária 85. A taxa de mortalidade entre pacientes de alto risco, definidos como aqueles com um estado mental anormal, um líquido cefalorraquidiano cryptococcal antigen título superior a 1:1024, e um líquido cefalorraquidiano branca-contagem de células abaixo de 20 células por milímetro cúbico, foi significativamente maior do que em pacientes de baixo risco, independentemente do regime de tratamento utilizado. Embora houvesse mais mortes precoces e menos esterilização rápida do líquido céfalo-raquidiano em pacientes que receberam fluconazol, estes resultados indicam que o fluconazol é uma alternativa eficaz para anfotericina B como terapia primária para cryptococcal de meningite em pacientes com AIDS, especialmente aqueles com baixo risco. Outras abordagens da terapêutica primária em doentes com SIDA têm sido defendidas, incluindo o uso de doses mais elevadas de fluconazol,86 uma combinação de flucitosina e fluconazol,104 e itraconazol alone87,88. Apesar das baixas concentrações mensuráveis de itraconazol no líquido cefalorraquidiano, dados limitados indicam que a eficácia do itraconazol é semelhante ao que fluconazole de SIDA associados cryptococcal de meningite, em parte, como resultado da alta lipophilicity de itraconazole14,87,88. Em uma tentativa de melhorar ainda mais o resultado da terapia primária para cryptococcal de meningite em pacientes com AIDS, o Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas Micoses Grupo de Estudo e a AIDS, Grupo de estudos Clínicos são a realização de um ensaio que consiste de duas semanas de indução de fase com anfotericina B, por si só ou anfotericina B e flucytosine, seguido por um período de oito semanas de fase de consolidação, com fluconazol ou itraconazol.

todos os doentes com SIDA que tenham tido meningite criptocócica necessitam de uma terapêutica de manutenção ao longo da vida para prevenir uma recaída após a conclusão bem sucedida do tratamento primário 101. Dois regimes para a terapêutica de manutenção foram amplamente utilizados e consistem em anfotericina B intravenosa, numa dose de aproximadamente 1, 0 mg por quilograma de peso corporal por semana, e fluconazol oral, numa dose de 200 mg por dia. Num estudo multicêntrico recente de doentes com culturas de líquido cefalorraquidiano negativas após a terapêutica primária, o fluconazol foi superior à anfotericina B, como evidenciado pela ocorrência de menos recidivas e menos acontecimentos adversos 45. O valor do fluconazol para a terapêutica de manutenção a longo prazo foi ainda demonstrado pelos resultados de um trial89 controlado por placebo em dupla ocultação. Assim, todos os doentes com SIDA nos quais a terapêutica primária para a meningite criptocócica é bem sucedida devem receber fluconazol diário como terapêutica de manutenção para prevenir uma recaída. Um grande ensaio prospectivo para determinar a eficácia do itraconazol, uma vez que a terapêutica de manutenção está em curso.

os medicamentos azóis também estão a ser utilizados profilacticamente em pessoas infectadas pelo VIH, num esforço para prevenir um primeiro episódio de doença fúngica disseminada. Por exemplo, Nightingale et al. informou que apenas 4 infecções (1 caso de cryptococcosis e 3 casos de histoplasmose), desenvolvido entre 329 pacientes que receberam fluconazol, na dose de 100 mg por dia durante um total de 145 pacientes-anos, em comparação com 20 infecções (16 casos de cryptococcosis e 4 casos de histoplasmose) em um grupo de 337 histórico controles seguido de 157 paciente-years105. Estes resultados benéficos da profilaxia devem ser corroborados por outros estudos antes que esta abordagem seja amplamente adotada.

Micoses Endémicas (Blastomicose, Coccidioidomicose, e Histoplasmose)

Desde a introdução do cetoconazol em 1981, antifúngicos azoles têm tido um papel cada vez mais importante no tratamento das micoses endémicas. Embora a anfotericina B e um azole não tenham sido comparados diretamente em pacientes com blastomicose, histoplasmose ou coccidioidomicose, os azóis são alternativas efetivas à anfotericina B, especialmente como terapia para as formas mais comuns e indolentes destas doenças. Para a blastomicose, o cetoconazol, numa dose diária de 400 a 800 mg, é eficaz em 70 a 100% dos doentes,46,69 e itraconazol, numa dose diária de 200 a 400 mg, é eficaz em 90 a 95% 70. Por comparação, as taxas de cura em doentes tratados com anfotericina B variam entre 66 e 93 por cento 46. Dados limitados indicam que o fluconazol, numa dose diária até 200 mg, é menos eficaz na blastomicose do que o cetoconazol ou o itraconazole71. O itraconazol é actualmente o azole antifúngico escolhido para a maioria dos doentes com blastomicose, porque é mais eficaz e melhor tolerado do que o cetoconazol.A disponibilidade dos azóis antifúngicos alterou as perspectivas de gestão da coccidioidomicose, há muito considerada uma das micoses sistémicas mais refractárias à terapêutica. Tanto a anfotericina B como o miconazol, o primeiro azole utilizado no tratamento desta doença, devem ser administrados por via intravenosa em doses totais elevadas durante períodos prolongados e ambos têm efeitos tóxicos consideráveis (Tabela 3). Os azóis mais recentes oferecem as vantagens da administração oral e maior tolerância por parte dos pacientes — características que são especialmente atraentes para pacientes com coccidioidomicose, em que o tratamento é muitas vezes continuado por anos e às vezes para a vida. Para a maioria dos doentes com várias formas de coccidioidomicose não meningeal, a terapêutica oral com azóis suplantou o tratamento com anfotericina B intravenosa ou miconazol. Tanto o itraconazol como o cetoconazol são eficazes, mas o primeiro é melhor tolerado 79,80. Fluconazol também parece ser eficaz neste grupo de patients81,82. Mais importante, os resultados de um ensaio clínico recentemente concluído demonstram que o fluconazol é uma terapia eficaz e bem tolerada para a meningite coccidioidal,83 uma forma de coccidioidomicose que é especialmente difícil de tratar. Até recentemente, a meningite coccidioidal requeria ciclos prolongados de anfotericina B administrada intratecalmente, os quais estão associados a uma elevada incidência de efeitos secundários e complicações, incluindo meningite bacteriana. O itraconazol pode também ter um papel no tratamento da meningite coccidioidal,84, mas ainda não existem provas de suporte de grandes ensaios clínicos.

antes do advento dos azóis, a anfotericina B foi o tratamento escolhido para doentes com histoplasmose, com taxas de resposta clínica variando de 57 a 100% em doentes com doença pulmonar crónica e 71 a 88% em doentes com doença disseminada46. Tanto o cetoconazol como o itraconazol são alternativas eficazes à anfotericina B em ambas as formas de histoplasmosis46,70,90. A histoplasmose disseminada, que é mais frequentemente fatal, é uma infecção oportunista cada vez mais reconhecida em pessoas infectadas pelo HIV. O itraconazol, mas não o cetoconazol, é eficaz em doentes com histoplasmosis93 associados à SIDA. Quando administrado como terapêutica primária numa dose de carga de 600 mg por dia durante três dias, seguida de uma dose diária de 400 mg, o itraconazol foi eficaz em 50 de 59 doentes com SIDA (85%) que apresentavam histoplasmosis 91 disseminados indolentes e sem risco de vida. Num outro grupo de 47 doentes com SIDA que foram seguidos durante uma média de 109 semanas, a terapêutica de manutenção com itraconazol, numa dose de 200 mg por dia, preveniu recidiva em 4092. O papel do fluconazol em pacientes com AIDS e aqueles sem AIDS que têm histoplasmose está atualmente sob investigação; doses diárias de 400 mg ou mais parecem ser necessárias para um resultado bem sucedido. Para a maioria dos doentes sem SIDA que apresentam as formas crónicas e indolentes de histoplasmose, tanto o cetoconazol como o itraconazol são altamente eficazes. Embora o itraconazol seja melhor tolerado, é mais caro. Para a maioria dos doentes com SIDA e histoplasmose, o itraconazol é o medicamento escolhido para a terapêutica primária e de manutenção. Para doentes gravemente doentes com ou sem SIDA que tenham histoplasmose disseminada, a anfotericina B é o tratamento inicial preferencial.

aspergilose

hospedeiros comprometidos de alto risco, tais como receptores de transplantes de órgãos e doentes com SIDA, podem ter aspergilose invasiva, envolvendo tipicamente os pulmões, seios nasais, pele e sistema nervoso central. A taxa de falha do tratamento entre os pacientes tratados com anfotericina B, por si só ou em combinação com rifampicina ou flucytosine são altamente variáveis (13% a 100%); as menores taxas são encontradas entre os pacientes nos quais a infecção foi identificado cedo e anfotericina B foi iniciada a terapia imediatamente e entre pacientes que se recuperam de suas imunocomprometidos state106,p.107. Com base em estudos em animais, o itraconazol é o mais eficaz dos medicamentos antifúngicos azóis para o tratamento de aspergilosis invasivos 16,33,34. Ensaios não comparativos sugerem que a eficácia do itraconazol é semelhante à da anfotericina B,67,68 tem menos efeitos tóxicos do que a anfotericina B intravenosa, e pode ser administrada por um período prolongado a doentes em ambulatório. Foi iniciado um ensaio comparativo de itraconazol e anfotericina B em doentes com aspergilose invasiva. O itraconazol pode também ter um papel no tratamento de aspergilosis108 broncopulmonares alérgicos dependentes de corticosteróides. Os dados disponíveis não justificam o uso de fluconazol como terapêutica para aspergillosis16,33,34,77.

profilaxia antifúngica em doentes com Neutropenia

os fármacos antifúngicos são cada vez mais utilizados para prevenir a doença fúngica sistémica em doentes com neutropenia. Devido à ausência de uma formulação padronizada de anfotericina B oral e à diminuição da absorção e eficácia do cetoconazol em hospedeiros comprometidos,109-111 estudos recentes de profilaxia antifúngica centraram-se no miconazol,112 itraconazol,111,113 e especialmente no fluconazole114-117. Em receptores de transplantes de medula óssea, fluconazol, na dose de 400 mg por dia, reduziu a frequência de colonização pela maioria dos fungos, a frequência de doença fúngica sistêmica, fungos e mortes relacionadas com a droga,116,117 considerando que, em pacientes com leucemia aguda, a mesma dose de fluconazol não diminuir a freqüência de fúngicas invasivas da doença, reduzir o empírico uso da anfotericina B, ou diminuir a mortalidade rate115. Além disso, o uso de fluconazol como agente profiláctico pode aumentar a probabilidade de aparecimento de C. krusei como agente patogénico Sistémico dos fungos; esta espécie relativamente incomum de candida é conhecida por ser nativamente resistente aos azóis. Em uma análise retrospectiva, Wingard e colegas relataram que a freqüência de C. krusei infecção entre 84 pacientes tratados com fluconazol foi sete vezes maior do que entre 335 pacientes que não receberam fluconazol (P = 0,002) e que a frequência de colonização por C. krusei foi duas vezes mais alta em fluconazole tratados group31. Além disso, o fluconazol não é eficaz em doentes com C. krusei fungemia118. Outros fungos nativamente resistentes, como as espécies de aspergillus, mucorales, fusarium e T. glabrata, também podem emergir como agentes patogénicos importantes em doentes a receber tratamento profiláctico com fluconazol.

resumo

os azóis orais — cetoconazol, fluconazol e itraconazol — representam um avanço importante na terapêutica antifúngica sistémica. Entre os três, o fluconazol tem o perfil farmacológico mais atraente, incluindo a capacidade de produzir altas concentrações de drogas ativas no líquido cefalorraquidiano e na urina. O cetoconazol, o primeiro azole oral a ser introduzido, é menos bem tolerado do que o fluconazol ou o itraconazol e está associado a efeitos tóxicos mais clinicamente importantes, incluindo hepatite e inibição da síntese da hormona esteróide. No entanto, o cetoconazol é menos caro do que o fluconazol e o itraconazol — uma consideração especialmente importante para os doentes que recebem tratamento a longo prazo. Todas as três drogas são alternativas efetivas à anfotericina B e flucitosina como terapia para micoses sistêmicas selecionadas. O cetoconazol e o itraconazol são eficazes em doentes com as formas crónicas e indolentes das micoses endémicas, incluindo blastomicose, coccidioidomicose e histoplasmose; o itraconazol também é eficaz em doentes com esporotricose. Fluconazol é útil nas formas comuns de meningite fúngica — nomeadamente, meningite coccidioidal e criptocócica. Além disso, o fluconazol é eficaz em doentes seleccionados com síndromes graves de candida, como a candidemia, e o itraconazol é o mais eficaz dos azóis no tratamento da aspergilose.

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