candidoză

printre numeroasele sindroame clinice cauzate de speciile candida, vor fi luate în considerare numai candidemia și formele selectate de candidoză profundă a organelor. Gestionarea candidemiei este controversată, dar rata ridicată a mortalității și frecvența diseminării hematogene la organele majore susțin cu tărie că conceptul de candidemie benignă sau tranzitorie ar trebui abandonat62-66. Toți pacienții cu candidemie, indiferent de sursa sau durata acesteia, trebuie să primească tratament antifungic65,66. Problemele nerezolvate se concentrează în jurul cărui medicament să se administreze, la ce doză și pentru cât timp.

amfotericina B este tratamentul de alegere, dar orientările actuale sunt în mare parte empirice63,66. Pentru majoritatea pacienților cu candidemie legată de cateter, îndepărtarea corpului străin este necesară pentru a efectua o vindecare63,65,66. Doza de amfotericină B trebuie să se bazeze pe starea imună a pacientului, prezența factorilor care cresc probabilitatea de infecție, durata candidemiei și prezența sau absența complicațiilor. Pentru pacienții cu sindrom de șoc septic datorat speciilor de candida, candidemie persistentă (indiferent de cauză) sau candidoză metastatică care implică oasele, ficatul, splina, sistemul nervos central sau valvele cardiace, combinația de amfotericină B și flucitozină poate avea un efect sinergic și, prin urmare, poate îmbunătăți rezultatul6.

Tabelul 5.Tabelul 5. Eficacitatea Azolilor orali în tratamentul bolilor fungice sistemice comune.

până de curând, rolul azolilor orali în tratamentul candidemiei sau candidozei diseminate nu a fost delimitat (Tabelul 5). Deoarece valoarea oricărui azol pentru tratamentul primar sau inițial al candidemiei sau candidozei profunde a organelor a fost incertă,72-74 un studiu comparativ al amfotericinei B și fluconazolului la pacienții cu candidemie, dar nu neutropenie, a fost inițiat în 199066. Acest studiu recent finalizat reprezintă prima comparație prospectivă a eficacității amfotericinei B cu cea a unui azol antifungic în tratamentul unui sindrom candida care pune viața în pericol. Rezultatele preliminare sugerează că fluconazolul și amfotericina B sunt la fel de eficiente ca terapia pentru candidemie (în principal infecția asociată cateterului) la pacienții fără neutropenie75.

terapia cu azol a fost utilizată pentru alte forme de candidoză cu organe profunde, cum ar fi endoftalmita candida, boala hepatosplenică și boala renală. Datele actuale,în principal rezultatele studiilor pe animale, 98 nu susțin utilizarea azolilor în locul amfotericinei B pentru endoftalmita candida. Pentru pacienții cu candidoză hepatosplenică, fluconazolul a fost eficient în două studii,76, 77, deși rezultatele trebuie interpretate cu precauție, deoarece majoritatea pacienților au primit terapie prelungită cu amfotericină B înainte de inițierea tratamentului cu fluconazol și granulocitopenia prezentă la debutul bolii s-a remis la unii pacienți. Pentru pacienții cu candidoză renală sau candidurie, fluconazolul, datorită concentrației ridicate de medicament activ în urină, este potențial util15,26. Fluconazolul este preferat față de flucitozină, celălalt medicament antifungic cu o rată ridicată de excreție de către tractul urinar, deoarece primul este mai bine tolerat și este mai puțin probabil să fie asociat cu apariția rezistenței în timpul terapiei. În cele din urmă, fluconazolul a fost susținut ca o alternativă sigură și eficientă la amfotericina B pentru tratamentul bolii grave candida la pacienții cu transplant de organe, în special la cei care primesc ciclosporină78. Itraconazolul este activ în laborator împotriva majorității speciilor de candida, dar eficacitatea clinică a terapiei cu itraconazol pentru candidemie și diferitele forme de candidoză profundă a organelor nu a fost evaluată în mod adecvat.

criptococoza

meningita criptococică este cea mai comună formă de meningită fungică atât la gazdele normale, cât și la cele compromise. Pentru pacienții cu meningită criptococică care nu au SIDA, combinația de amfotericină B și flucitozină este tratamentul de alegere, pe baza rezultatelor a două studii clinice mari99,100. Fluconazolul singur a fost utilizat pentru a trata pacienții imunocompetenți cu această boală, dar datele din studiile clinice care susțin această abordare lipsesc. Odată cu progresia epidemiei de SIDA, criptococoza și-a asumat o importanță din ce în ce mai mare ca boală fungică oportunistă, care apare la aproximativ 5 până la 10% dintre persoanele infectate cu HIV101. Există mai puțin acord cu privire la terapia primară optimă pentru persoanele infectate cu HIV cu meningită criptococică. Flucitozina poate avea un potențial crescut de supresie a măduvei osoase, 101 și tratamentul convențional cu o combinație de amfotericină B și flucitozină trebuie utilizat numai dacă se monitorizează concentrațiile plasmatice de flucitozină102,103.

fluconazolul este cel mai atractiv dintre azoli pentru tratamentul meningitei criptococice datorită penetrării sale excelente în lichidul cefalorahidian. Rezultatele unui studiu recent la pacienții cu SIDA au arătat că fluconazolul și amfotericina B au fost la fel de eficiente ca terapia primară85. Rata mortalității în rândul pacienților cu risc crescut, definită ca cei cu stare mentală anormală, un titru de antigen criptococic al lichidului cefalorahidian mai mare de 1:1024 și un număr de celule albe din lichidul cefalorahidian sub 20 de celule pe milimetru cub, a fost semnificativ mai mare decât la pacienții cu risc scăzut, indiferent de regimul de tratament utilizat. Deși au existat mai multe decese timpurii și o sterilizare mai puțin rapidă a lichidului cefalorahidian la pacienții cărora li s-a administrat fluconazol, aceste rezultate indică faptul că fluconazolul este o alternativă eficientă la amfotericina B ca terapie primară pentru meningita criptococică la pacienții cu SIDA, în special la cei cu risc scăzut. Au fost susținute alte abordări ale terapiei primare la pacienții cu SIDA, inclusiv utilizarea unor doze mai mari de fluconazol,86 o combinație de flucitozină și fluconazol,104 și itraconazol singur87,88. În ciuda concentrațiilor scăzute măsurabile de itraconazol în lichidul cefalorahidian, date limitate indică faptul că eficacitatea itraconazolului este similară cu cea a fluconazolului în meningita criptococică asociată SIDA, parțial ca urmare a lipofilicității ridicate a itraconazolului14,87,88. În încercarea de a îmbunătăți în continuare rezultatul terapiei primare pentru meningita criptococică la pacienții cu SIDA, grupul de studiu Institutul Național de alergii și Boli Infecțioase micoze și grupul de studii clinice SIDA efectuează un studiu constând într-o fază de inducție de două săptămâni, fie cu amfotericină B în monoterapie, fie cu amfotericină B și flucitozină, urmată de o fază de consolidare de opt săptămâni, fie cu fluconazol, fie cu itraconazol.

toți pacienții cu SIDA care au avut meningită criptococică necesită terapie de întreținere pe tot parcursul vieții pentru a preveni recidiva după finalizarea cu succes a terapiei primare101. Două regimuri pentru terapia de întreținere au fost utilizate pe scară largă și constau în amfotericină B intravenoasă, la o doză de aproximativ 1,0 mg pe kilogram de greutate corporală pe săptămână și fluconazol oral, la o doză de 200 mg pe zi. Într-un studiu multicentric recent efectuat la pacienți care au avut culturi negative de lichid cefalorahidian după terapia primară, fluconazolul a fost superior amfotericinei B, dovadă fiind apariția mai puține recăderi și mai puține evenimente adverse45. Valoarea fluconazolului pentru terapia de întreținere pe termen lung a fost demonstrată în continuare de rezultatele unui studiu dublu-orb controlat cu placebo89. În consecință, toți pacienții cu SIDA la care terapia primară pentru meningita criptococică are succes ar trebui să primească zilnic fluconazol ca terapie de întreținere pentru a preveni recidiva. Un studiu prospectiv amplu pentru a determina eficacitatea itraconazolului ca terapie de întreținere este în curs de desfășurare.

medicamentele azolice sunt, de asemenea, utilizate profilactic la persoanele infectate cu HIV, în efortul de a preveni un prim episod de boală fungică diseminată. De exemplu, Nightingale și colab. a raportat că doar 4 infecții (1 caz de criptococoză și 3 cazuri de histoplasmoză) s-au dezvoltat la 329 de pacienți cărora li s-a administrat fluconazol în doză de 100 mg pe zi pe parcursul unui total de 145 de pacienți-ani, comparativ cu 20 de infecții (16 cazuri de criptococoză și 4 cazuri de histoplasmoză) într-un grup de 337 de controale istorice urmate timp de 157 de pacienți-ani105. Aceste rezultate benefice ale profilaxiei ar trebui coroborate cu alte studii înainte ca această abordare să fie adoptată pe scară largă.

micoze endemice (blastomicoză, coccidioidomicoză și histoplasmoză)

de la introducerea ketoconazolului în 1981, azolii antifungici au avut un rol din ce în ce mai important în tratamentul micozelor endemice. Deși amfotericina B și azolul an nu au fost comparate direct la pacienții cu blastomicoză, histoplasmoză sau coccidioidomicoză, azolii sunt alternative eficiente la amfotericina B, în special ca terapie pentru formele mai frecvente, indolente ale acestor boli. Pentru blastomicoză, ketoconazolul, la o doză de 400 până la 800 mg pe zi, este eficient la 70 până la 100% dintre pacienți,46,69 și itraconazol, la o doză de 200 până la 400 mg pe zi, este eficient în 90 până la 95% 70. Prin comparație, ratele de vindecare la pacienții tratați cu amfotericină B variază între 66 și 93% 46. Date limitate indică faptul că fluconazolul, la o doză zilnică de până la 200 mg, este mai puțin eficace pentru blastomicoză decât ketoconazolul sau itraconazolul 71. Itraconazolul este în prezent azolul antifungic de alegere pentru majoritatea pacienților cu blastomicoză, deoarece este mai eficient și mai bine tolerat decât ketoconazolul.

disponibilitatea azolilor antifungici a schimbat perspectivele de gestionare a coccidioidomicozei, considerată de mult timp una dintre cele mai refractare dintre micozele sistemice la terapie. Atât amfotericina B, cât și miconazolul, primul azol utilizat pentru tratarea acestei boli, trebuie administrate intravenos în doze totale mari pentru perioade prelungite și ambele au efecte toxice considerabile (Tabelul 3). Azolii mai noi oferă avantajele administrării orale și o toleranță mai bună de către pacienți-caracteristici care sunt deosebit de atractive pentru pacienții cu coccidioidomicoză, la care tratamentul este adesea continuat ani de zile și uneori pe viață. Pentru majoritatea pacienților cu diferite forme de coccidioidomicoză nonmeningeală, terapia cu azol oral a înlocuit tratamentul cu amfotericină B intravenoasă sau miconazol. Atât itraconazolul, cât și ketoconazolul sunt eficiente,dar primul este mai bine tolerat79, 80. Fluconazolul pare,de asemenea, eficient la acest grup de pacienți81, 82. Cel mai important, rezultatele unui studiu clinic recent finalizat demonstrează că fluconazolul este o terapie eficientă și bine tolerată pentru meningita coccidioidală,83 o formă de coccidioidomicoză care este deosebit de dificil de tratat. Până de curând, meningita coccidioidală a necesitat cursuri prelungite de amfotericină B administrată intratecal, care sunt asociate cu o incidență ridicată a efectelor secundare și a complicațiilor, inclusiv meningita bacteriană. Itraconazolul poate avea,de asemenea, un rol în tratamentul meningitei coccidioidale, 84 dar nu sunt încă disponibile dovezi de susținere din studiile clinice mari.

înainte de apariția azolilor, amfotericina B a fost tratamentul de alegere pentru pacienții cu histoplasmoză, cu rate de răspuns clinic cuprinse între 57 și 100% la pacienții cu boală pulmonară cronică și 71 până la 88% la pacienții cu boală diseminată46. Atât ketoconazolul,cât și itraconazolul sunt alternative eficiente la amfotericina B în ambele forme de histoplasmoză46,70, 90. Histoplasmoza diseminată, care este mai des amenințătoare pentru viață, este o infecție oportunistă din ce în ce mai recunoscută la persoanele infectate cu HIV. Itraconazolul, dar nu ketoconazolul, este eficient la pacienții cu histoplasmoză asociată SIDA 93. Când a fost administrat ca terapie primară într-o doză de încărcare de 600 mg pe zi timp de trei zile, urmată de o doză zilnică de 400 mg, itraconazolul a fost eficace la 50 din 59 de pacienți cu SIDA (85%) care aveau histoplasmoză diseminată indolentă, care nu punea viața în pericol91. Într-un alt grup de 47 de pacienți cu SIDA care au fost urmăriți timp de o medie de 109 săptămâni, terapia de întreținere cu itraconazol, la o doză de 200 mg pe zi, a prevenit recidiva în 4092. Rolul fluconazolului la pacienții cu SIDA și la cei fără SIDA care au histoplasmoză este în prezent în curs de investigare; dozele zilnice de 400 mg sau mai mari par necesare pentru un rezultat reușit. Pentru majoritatea pacienților fără SIDA care au forme cronice, indolente de histoplasmoză, atât ketoconazolul, cât și itraconazolul sunt foarte eficiente. Deși itraconazolul este mai bine tolerat, este mai scump. Pentru majoritatea pacienților cu SIDA și histoplasmoză, itraconazolul este medicamentul ales atât pentru terapia primară, cât și pentru cea de întreținere. Pentru pacienții grav bolnavi cu sau fără SIDA care au diseminat histoplasmoza, amfotericina B este tratamentul inițial preferat.

aspergiloza

gazdele compromise cu risc ridicat, cum ar fi beneficiarii de transplant de organe și pacienții cu SIDA, pot avea aspergiloză invazivă, implicând de obicei plămânii, sinusurile, pielea și sistemul nervos central. Ratele de eșec al tratamentului în rândul pacienților tratați cu amfotericină B în monoterapie sau în asociere cu rifampicină sau flucitozină sunt foarte variabile (13 până la 100%); ratele mai mici se găsesc în rândul pacienților la care infecția a fost identificată precoce și tratamentul cu amfotericină B a fost inițiat prompt și în rândul pacienților care se recuperează după starea lor imunocompromisă106,107. Pe baza studiilor efectuate pe animale, itraconazolul este cel mai eficient dintre medicamentele antifungice azole pentru tratamentul aspergilozei invazive16,33,34. Studiile necomparative sugerează că eficacitatea itraconazolului este similară cu cea a amfotericinei B,67,68 are mai puține efecte toxice decât amfotericina B intravenoasă și poate fi administrată pentru o perioadă prelungită pacienților ambulatori. A fost inițiat un studiu comparativ cu itraconazol și amfotericină B la pacienții cu aspergiloză invazivă. Itraconazolul poate avea, de asemenea, un rol în tratamentul aspergilozei bronhopulmonare alergice dependente de corticosteroidi108. Datele disponibile nu justifică utilizarea fluconazolului ca terapie pentru aspergiloză16, 33, 34, 77.

profilaxia antifungică la pacienții cu neutropenie

medicamentele antifungice sunt din ce în ce mai utilizate pentru prevenirea bolilor fungice sistemice la pacienții cu neutropenie. Din cauza lipsei unei formulări standardizate a amfotericinei orale B și a scăderii absorbției și eficacității ketoconazolului la gazdele compromise,109-111 studii recente de profilaxie antifungică s-au concentrat pe miconazol,112 itraconazol,111,113 și în special fluconazole114-117. La pacienții cu transplant de măduvă osoasă, fluconazolul, la o doză de 400 mg pe zi, a redus frecvența colonizării de către majoritatea ciupercilor, frecvența bolilor fungice sistemice și decesele legate de ciuperci,116,117, în timp ce la pacienții cu leucemie acută, aceeași doză de fluconazol nu a scăzut frecvența bolilor fungice invazive, a redus utilizarea empirică a amfotericinei B sau a scăzut rata mortalității115. Mai mult, utilizarea fluconazolului ca agent profilactic poate crește probabilitatea apariției C. krusei ca agent patogen sistemic fungic; această specie relativ neobișnuită de candida este cunoscută a fi rezistentă nativ la azoli. Într-o revizuire retrospectivă, Wingard și colegii săi au raportat că frecvența infecției cu C. krusei la 84 de pacienți tratați cu fluconazol a fost de șapte ori mai mare decât cea a 335 de pacienți care nu au primit fluconazol (P = 0,002) și că frecvența colonizării de către C. krusei a fost de două ori mai mare în grupul tratat cu fluconazol31. În plus, fluconazolul nu este eficient la pacienții cu fungemie C. krusei118. Alte ciuperci rezistente nativ, cum ar fi speciile aspergillus, mucorales, speciile fusarium și T. glabrata, pot apărea, de asemenea, ca agenți patogeni importanți la pacienții care primesc terapie profilactică cu fluconazol.

rezumat

medicamentele azolice orale-ketoconazol, fluconazol și itraconazol-reprezintă un progres major în terapia antifungică sistemică. Dintre cele trei, fluconazolul are cel mai atractiv profil farmacologic, inclusiv capacitatea de a produce concentrații mari de medicament activ în lichidul cefalorahidian și urină. Ketoconazolul, primul azol administrat oral, este mai puțin tolerat decât fluconazolul sau itraconazolul și este asociat cu efecte toxice mai importante din punct de vedere clinic, inclusiv hepatită și inhibarea sintezei hormonilor steroizi. Cu toate acestea, ketoconazolul este mai puțin costisitor decât fluconazolul și itraconazolul-un aspect deosebit de important pentru pacienții care primesc terapie pe termen lung. Toate cele trei medicamente sunt alternative eficiente la amfotericina B și flucitozina ca terapie pentru micozele sistemice selectate. Ketoconazolul și itraconazolul sunt eficiente la pacienții cu forme cronice, indolente ale micozelor endemice, inclusiv blastomicoză, coccidioidomicoză și histoplasmoză; itraconazolul este, de asemenea, eficient la pacienții cu sporotricoză. Fluconazolul este util în formele comune de meningită fungică – și anume, meningita coccidioidală și criptococică. În plus, fluconazolul este eficient pentru pacienții selectați cu sindroame grave de candida, cum ar fi candidemia, iar itraconazolul este cel mai eficient dintre azoli pentru tratamentul aspergilozei.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.