Candidiasis

bland de många kliniska syndrom som orsakas av candida-arter kommer endast candidemi och utvalda former av djuporgan candidiasis att övervägas. Hanteringen av candidemi är kontroversiell, men den höga dödligheten och frekvensen av hematogen spridning till större organ hävdar starkt att begreppet godartad eller övergående candidemi bör överges62-66. Alla patienter med candidemi, oavsett källa eller varaktighet, ska få antimykotisk behandling65,66. Olösta problem centrerar kring vilket läkemedel som ska ge, vid vilken dos och hur länge.

amfotericin B är valet av behandling,men nuvarande riktlinjer är till stor del empiriska63, 66. För majoriteten av patienter med kateterrelaterad candidemi är avlägsnande av främmande kropp nödvändig för att åstadkomma en cure63, 65,66. Dosen av amfotericin B måste baseras på patientens immunstatus, närvaron av faktorer som ökar sannolikheten för infektion, varaktigheten av candidemi och närvaron eller frånvaron av komplikationer. För patienter med septisk chocksyndrom på grund av candida-arter, ihållande candidemi (oavsett orsak) eller metastatisk candidiasis som involverar ben, lever, mjälte, centrala nervsystemet eller hjärtklaffar kan kombinationen av amfotericin B och flucytosin ha en synergistisk effekt och därigenom förbättra resultatet6.

Tabell 5.Tabell 5. Effekten av orala azoler vid behandling av vanliga systemiska svampsjukdomar.

fram till nyligen avgränsades inte de orala azolernas roll vid behandling av candidemi eller spridd candidiasis (Tabell 5). Eftersom värdet av någon azol för primär eller initial behandling av candidemi eller djuporgan candidiasis har varit osäker,72-74 en jämförande studie av amfotericin B och flukonazol hos patienter med candidemi men inte neutropeni inleddes 199066. Denna nyligen avslutade studie representerar den första prospektiva jämförelsen av effekten av amfotericin B med den hos en antifungal azol vid behandling av ett livshotande candida-syndrom. Preliminära resultat tyder på att flukonazol och amfotericin B är lika effektiva som terapi för candidemi (främst kateterassocierad infektion) hos patienter utan neutropeni75.

Azolterapi har använts för andra former av djuporgan candidiasis, såsom candida endoftalmit, hepatosplenisk sjukdom och njursjukdom. Aktuella data, främst resultaten från djurstudier,98 stöder inte användning av azoler i stället för amfotericin B för candida endoftalmit. För patienter med hepatosplenisk candidiasis var flukonazol effektivt i två studier, 76,77 även om resultaten bör tolkas med försiktighet eftersom majoriteten av patienterna hade fått långvarig amfotericin B-behandling innan behandling med flukonazol initierades och granulocytopeni närvarande vid sjukdomens början hade försvunnit hos vissa patienter. För patienter med renal candidiasis eller candiduri är flukonazol, på grund av den höga koncentrationen av aktivt läkemedel i urinen,potentiellt användbart15, 26. Flukonazol föredras framför flucytosin, det andra svampdödande läkemedlet med en hög utsöndringshastighet i urinvägarna, eftersom den förra tolereras bättre och mindre sannolikt är associerad med uppkomsten av resistens under behandlingen. Slutligen har flukonazol förespråkats som ett säkert och effektivt alternativ till amfotericin B för behandling av allvarlig candida-sjukdom hos organtransplanterade mottagare, särskilt de som får cyklosporin78. Itrakonazol är aktivt i laboratoriet mot de flesta candida-arter, men den kliniska effekten av itrakonazolbehandling för candidemi och de olika formerna av djuporgan candidiasis har inte utvärderats tillräckligt.

kryptokockos

kryptokock meningit är den vanligaste formen av svamp meningit hos både normala och komprometterade värdar. För patienter med kryptokock meningit som inte har AIDS är kombinationen av amfotericin B och flucytosin den behandling som valts på grundval av resultaten från två stora kliniska prövningar99, 100. Enbart Flukonazol har använts för att behandla immunkompetenta patienter med denna sjukdom, men data från kliniska prövningar för att stödja detta tillvägagångssätt saknas. Med utvecklingen av AIDS-epidemin har kryptokockos antagit ökande betydelse som en opportunistisk svampsjukdom, som förekommer hos cirka 5 till 10 procent av HIV-infekterade personer101. Det finns mindre överenskommelse om optimal primär terapi för HIV-infekterade personer med kryptokock meningit. Flucytosin kan ha en ökad potential för benmärgssuppression, 101 och konventionell behandling med en kombination av amfotericin B och flucytosin bör endast användas om plasmakoncentrationer av flucytosin övervakas102, 103.

flukonazol är den mest attraktiva av azolerna för behandling av kryptokock meningit på grund av dess utmärkta penetration i cerebrospinalvätska. Resultaten av en ny studie på patienter med AIDS visade att flukonazol och amfotericin B var lika effektiva som primär terapi85. Dödligheten bland högriskpatienter, definierad som de med onormal mental status, en kryptokockantigentiter i cerebrospinalvätska på mer än 1:1024 och ett antal vita blodkroppar i cerebrospinalvätska under 20 celler per kubik millimeter, var signifikant högre än hos lågriskpatienter, oavsett vilken behandlingsregim som användes. Även om det fanns mer tidiga dödsfall och mindre snabb sterilisering av cerebrospinalvätskan hos patienterna som fick flukonazol, indikerar dessa resultat att flukonazol är ett effektivt alternativ till amfotericin B som primär terapi för kryptokock meningit hos patienter med AIDS, särskilt de med låg risk. Andra metoder för primär terapi hos patienter med AIDS har förespråkats, inklusive användning av högre doser flukonazol,86 en kombination av flucytosin och flukonazol,104 och itrakonazol alone87,88. Trots de låga mätbara koncentrationerna av itrakonazol i cerebrospinalvätska indikerar begränsade data att effekten av itrakonazol liknar effekten av flukonazol i AIDS-associerad kryptokock meningit, delvis som ett resultat av den höga lipofiliciteten hos itraconazole14, 87,88. I ett försök att ytterligare förbättra resultatet av primär terapi för kryptokock meningit hos patienter med AIDS, National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group och AIDS Clinical Trials Group genomför en studie bestående av en tvåveckors induktionsfas med antingen amfotericin B ensam eller amfotericin B och flucytosin, följt av en åtta veckors konsolideringsfas med antingen flukonazol eller itrakonazol.

alla patienter med AIDS som har haft kryptokock meningit kräver livslång underhållsbehandling för att förhindra återfall efter framgångsrik slutförande av primärbehandling101. Två regimer för underhållsbehandling har använts i stor utsträckning och består av intravenöst amfotericin B, i en dos av cirka 1,0 mg per kg kroppsvikt per vecka och oral flukonazol, i en dos av 200 mg per dag. I en ny multicenterstudie av patienter som hade negativa cerebrospinalvätskekulturer efter primär terapi var flukonazol överlägsen amfotericin B, vilket framgår av förekomsten av färre återfall och färre biverkningar45. Värdet av flukonazol för långvarig underhållsbehandling demonstrerades ytterligare av resultaten från en placebokontrollerad, dubbelblind trial89. Följaktligen bör alla patienter med AIDS i vilka primärbehandling för kryptokock meningit är framgångsrik få daglig flukonazol som underhållsbehandling för att förhindra återfall. En stor prospektiv studie för att bestämma effekten av itrakonazol som underhållsbehandling pågår.

Azolläkemedel används också profylaktiskt hos HIV-infekterade personer i ett försök att förhindra en första episod av spridd svampsjukdom. Till exempel Nightingale et al. rapporterade att endast 4 infektioner (1 fall av kryptokockos och 3 fall av histoplasmos) utvecklades bland 329 patienter som fick flukonazol i en dos av 100 mg dagligen under totalt 145 patientår, jämfört med 20 infektioner (16 fall av kryptokockos och 4 fall av histoplasmos) i en grupp av 337 historiska kontroller följde i 157 patientår105. Dessa fördelaktiga resultat av profylax bör bekräftas av andra studier innan detta tillvägagångssätt antas allmänt.

endemiska mykoser (Blastomykos, koccidioidomykos och histoplasmos)

sedan introduktionen av ketokonazol 1981 har svampdödande azoler haft en allt viktigare roll i behandlingen av de endemiska mykoserna. Även om amfotericin B och en azol inte har jämförts direkt hos patienter med blastomykos, histoplasmos eller koccidioidomykos, är azolerna effektiva alternativ till amfotericin B, särskilt som terapi för de vanligaste, indolenta formerna av dessa sjukdomar. Blastomykos ketokonazol, i en dos av 400 till 800 mg dagligen, är effektiv i 70 till 100 procent av patienterna,46,69 och itrakonazol, i en dos av 200 till 400 mg dagligen, är effektiv i 90 till 95 procent70. Som jämförelse varierar härdningsgraden hos patienter som behandlas med amfotericin B från 66 till 93 procent46. Begränsade data tyder på att flukonazol, i en daglig dos på upp till 200 mg, är mindre effektivt för blastomykos än antingen ketokonazol eller itrakonazole71. Itrakonazol är för närvarande den antifungala azolen som valts för majoriteten av patienter med blastomykos eftersom den är effektivare och bättre tolererad än ketokonazol.

tillgängligheten av svampdödande azoler har förändrat utsikterna för hantering av coccidioidomycosis, som länge anses vara en av de mest eldfasta av de systemiska mykoserna till terapi. Både amfotericin B och mikonazol, den första azolen som används för att behandla denna sjukdom, måste administreras intravenöst i höga totala doser under längre perioder, och båda har betydande toxiska effekter (tabell 3). De nyare azolerna erbjuder fördelarna med oral administrering och bättre tolerans av patienter-funktioner som är särskilt attraktiva för patienter med koccidioidomykos, i vilka behandlingen ofta fortsätter i flera år och ibland för livet. För de flesta patienter med olika former av nonmeningeal coccidioidomycosis har oral azolbehandling ersatt behandling med intravenös amfotericin B eller mikonazol. Både itrakonazol och ketokonazol är effektiva, men den förra tolereras bättre79,80. Flukonazol verkar också vara effektivt i denna grupp av patienter81, 82. Viktigast, resultaten av en nyligen avslutad klinisk studie visar att flukonazol är en effektiv och väl tolererad terapi för coccidioidal meningit,83 en form av coccidioidomykos som är särskilt svår att behandla. Fram till nyligen krävde coccidioidal meningit långvariga kurser av intratekalt administrerat amfotericin B, som är förknippade med en hög förekomst av biverkningar och komplikationer, inklusive bakteriell meningit. Itrakonazol kan också ha en roll i behandlingen av koccidioidal meningit,84 men stödjande bevis från stora kliniska prövningar är ännu inte tillgängliga.

före tillkomsten av azoler var amfotericin B den behandling som valts för patienter med histoplasmos, med kliniska svarsfrekvenser från 57 till 100 procent hos patienter med kronisk lungsjukdom och 71 till 88 procent hos patienter med spridd sjukdom46. Både ketokonazol och itrakonazol är effektiva alternativ till amfotericin B i båda formerna av histoplasmosis46,70,90. Disseminerad histoplasmos, som oftare är livshotande, är en alltmer erkänd opportunistisk infektion hos HIV-infekterade personer. Itrakonazol, men inte ketokonazol, är effektivt hos patienter med AIDS-associerad histoplasmosis93. När det gavs som primär terapi i en laddningsdos på 600 mg per dag i tre dagar, följt av en daglig dos på 400 mg, var itrakonazol effektivt hos 50 av 59 patienter med AIDS (85 procent) som hade indolent, icke-livshotande disseminerad histoplasmosis91. I en annan grupp av 47 patienter med AIDS som följdes under en median på 109 veckor förhindrade underhållsbehandling med itrakonazol i en dos av 200 mg per dag återfall i 4092. Flukonazols roll hos patienter med AIDS och de utan AIDS som har histoplasmos undersöks för närvarande; dagliga doser på 400 mg eller högre verkar nödvändiga för ett framgångsrikt resultat. För majoriteten av patienter utan AIDS som har kroniska, indolenta former av histoplasmos är både ketokonazol och itrakonazol mycket effektiva. Även om itrakonazol tolereras bättre är det dyrare. För de flesta patienter med AIDS och histoplasmos är itrakonazol det valfria läkemedlet för både primär och underhållsbehandling. För svårt sjuka patienter med eller utan AIDS som har spridit histoplasmos är amfotericin B den föredragna initiala behandlingen.

aspergillos

högriskkompromitterade värdar, såsom organtransplanterade mottagare och patienter med AIDS, kan ha invasiv aspergillos, som vanligtvis involverar lungorna, bihålorna, huden och centrala nervsystemet. Frekvensen av behandlingssvikt bland patienter som behandlats med amfotericin B ensamt eller i kombination med rifampin eller flucytosin är mycket varierande (13 till 100 procent); de lägre frekvenserna finns bland patienter i vilka infektionen identifierades tidigt och amfotericin B-behandling initierades snabbt och bland patienter som återhämtar sig från sitt immunkomprometterade tillstånd106,107. På grundval av studier på djur är itrakonazol det mest effektiva av azol-antimykotiska läkemedel för behandling av invasiv aspergillos16, 33,34. Icke-jämförande studier tyder på att effekten av itrakonazol liknar den för amfotericin B,67,68 det har färre toxiska effekter än intravenöst amfotericin B, och det kan administreras under en längre period till polikliniker. En jämförande studie av itrakonazol och amfotericin B hos patienter med invasiv aspergillos har inletts. Itrakonazol kan också ha en roll i behandlingen av kortikosteroidberoende allergisk bronkopulmonell aspergillos108. Tillgängliga data motiverar inte användningen av flukonazol som behandling för aspergillosis16,33,34,77.

antimykotisk profylax hos patienter med neutropeni

antimykotiska läkemedel används alltmer för att förhindra systemisk svampsjukdom hos patienter med neutropeni. På grund av bristen på en standardiserad formulering av oralt amfotericin B och minskad absorption och effekt av ketokonazol hos komprometterade värdar har 109-111 nya studier av antifungal profylax fokuserat på mikonazol,112 itrakonazol,111,113 och särskilt fluconazole114-117. Hos mottagare av benmärgstransplantationer minskade flukonazol i en dos av 400 mg per dag frekvensen av kolonisering av de flesta svampar, frekvensen av systemisk svampsjukdom och svamprelaterade dödsfall,116,117 medan hos patienter med akut leukemi minskade samma dos av flukonazol inte frekvensen av invasiv svampsjukdom, minskar den empiriska användningen av amfotericin B eller minskar dödlighetsgraden115. Dessutom kan användningen av flukonazol som ett profylaktiskt medel öka sannolikheten för uppkomsten av C. krusei som en systemisk svamppatogen; denna relativt ovanliga candida-Art är känd för att vara nativt resistent mot azolerna. I en retrospektiv granskning rapporterade Wingard och kollegor att frekvensen av C. krusei-infektion bland 84 patienter behandlade med flukonazol var sju gånger högre än hos 335 patienter som inte fick flukonazol (P = 0,002) och att frekvensen av kolonisering av C. krusei var dubbelt så hög i den flukonazolbehandlade gruppen31. Dessutom är flukonazol inte effektivt hos patienter med C. krusei fungemia118. Andra naturligt resistenta svampar såsom Aspergillus-arter, mucorales, Fusarium-arter och T. glabrata kan också dyka upp som viktiga patogener hos patienter som får profylaktisk behandling med flukonazol.

sammanfattning

de orala azoldrogen-ketokonazol, flukonazol och itrakonazol-representerar ett stort framsteg i systemisk antimykotisk behandling. Bland de tre har flukonazol den mest attraktiva farmakologiska profilen, inklusive förmågan att producera höga koncentrationer av aktivt läkemedel i cerebrospinalvätska och urin. Ketokonazol, den första orala azolen som introduceras, tolereras mindre väl än antingen flukonazol eller itrakonazol och är associerad med mer kliniskt viktiga toxiska effekter, inklusive hepatit och hämning av steroidhormonsyntes. Ketokonazol är dock billigare än flukonazol och itrakonazol-ett särskilt viktigt övervägande för patienter som får långvarig behandling. Alla tre läkemedlen är effektiva alternativ till amfotericin B och flucytosin som terapi för utvalda systemiska mykoser. Ketokonazol och itrakonazol är effektiva hos patienter med kroniska, indolenta former av endemiska mykoser, inklusive blastomykos, koccidioidomykos och histoplasmos; itrakonazol är också effektivt hos patienter med sporotrichos. Flukonazol är användbart i de vanliga formerna av svamp meningit-nämligen coccidioidal och kryptokock meningit. Dessutom är flukonazol effektivt för utvalda patienter med allvarliga candida-syndrom som candidemi, och itrakonazol är det mest effektiva av azolerna för behandling av aspergillos.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.